Noile medicamente bazate pe proteazomi ar putea trata boli nedrogabile anterior.

Această poveste face parte dintr-o serie despre cum curățăm - de la organizarea casei tale până la spălarea tuchus-urilor.

Dintre toate amenințările intergalactice existențiale cu care s-a confruntat vreodată echipajul navei stelare Enterprise, poate că niciuna nu arde mai puternic în mintea fanilor clasici Star Trek decât gura căscată, antiproton, cu lumină din spate a Planet Killer. Ce ar putea fi mai memorabil, la urma urmei, decât o mașină lungă de mile, în formă de butoi, care străbate spațiul, inhalând planete printr-un capăt și le toacă în moloz pentru a fi expulzate din celălalt? Acum imaginați-vă o versiune microscopică a acesteia și veți avea un proteazom, una dintre cele mai esențiale mașini moleculare din corpul uman. În loc să spargă planete, însă, sparte proteinele.

Acest aparat tubular de exterminare ordonată este în esență o eliminare celulară a gunoiului, menținând mii de proteine ​​deteriorate, pliate greșit sau altfel învechite să se acumuleze în interiorul celulelor dvs., ca atâta gunoi interplanetar. În ultimele două decenii, pe măsură ce biochimiștii au început să afle cum funcționează acest sistem natural de curățare a gunoiului, unii au descoperit modalități de a-l păcăli în a termina aproape orice proteină dorită.

Seria WIRED

Un tur al modului în care curățăm lucrurile.

Astăzi, investitorii investesc miliarde de dolari în ceea ce multe speranțe vor fi următoarea generație de medicamente de succes, bazate pe proteazomi programabili. În ultimii ani, aproape fiecare firmă farmaceutică importantă a început să negocieze acorduri cu start-up-uri specializate în degradarea țintită a proteinelor - așa cum se cunoaște strategia de extindere rapidă a medicamentelor - sau înființarea propriilor programe de dezvoltare internă. În timp ce moleculele mici, cum ar fi ibuprofenul și benadrilul, protejează guma, iar Crispr elimină genele care produc proteinele, degradatorii de proteine ​​oferă o nouă modalitate radicală de a ajunge selectiv în celule și de a ataca o serie întreagă de boli istoric dificil de tratat cauzate de molecule care se comportă prost., de la Alzheimer la Parkinson la multe tipuri de cancer.

Cel puțin, teoretic. Cheia este obținerea unei proteine ​​de interes etichetate pentru eliminare. Aceasta este sarcina unei enzime speciale numită ubiquitin ligază; orice lucru pe care îl bate cu o etichetă chimică este transportat într-un proteazom și, puf, nu mai există proteine. Obținerea etichetării unei proteine ​​specifice este pur și simplu o chestiune de proiectare a unei molecule care să poată lega ligaza și proteina împreună. Ideea a apărut de la sfârșitul anilor '90, dar până de curând, majoritatea demonstrațiilor au avut loc doar în laboratoarele academice. Acest lucru se datorează faptului că majoritatea companiilor farmaceutice și-au asumat aceste molecule de recrutare a proteazomilor, care sunt destul de mari și neplăcute conform standardelor medicamentoase, nu ar putea niciodată să alunece peste membranele celulelor intestinale și să intre în fluxul sanguin. Cu alte cuvinte, biologia a funcționat, dar chimia nu a fost bună.

Dar o mică companie de biotehnologie din Connecticut, numită Arvinas, schimbă această presupunere. Fondată în 2013 de biochimistul Yale Craig Crews, unul dintre oamenii de știință care a fost pionierul actului de dispariție proteic acum patentat, Arvinas și-a petrecut primii ani modificându-și chimic moleculele pentru a le face să funcționeze în interiorul corpului uman. În martie, a început să recruteze pacienți pentru primul studiu clinic de degradare a proteinelor. Compania va testa mai întâi metoda pe pacienții cu cancer de prostată, cu un alt studiu care începe mai târziu în acest an pentru cancerul de sân. "Conceptul este incredibil de convingător, dar marea întrebare a fost întotdeauna: puteți face ca aceste molecule mari să se comporte bine?" spune Tim Shannon, partener la Canaan Partners și un investitor timpuriu în Arvinas, care a ocupat funcția de CEO până în 2015. „Asta este pe cale să aflăm. Pentru că dacă puteți crea una dintre acestea cu succes, atunci puteți face mai multe. ”

Ideea din spatele primului candidat al companiei este că acesta degradează receptorul de androgen, care se prinde de testosteron, un hormon care s-a dovedit că alimentează cancerul de prostată. Terapiile hormonale administrate pentru a trata cancerul de prostată sau pentru a preveni revenirea acestuia după operație sau chimioterapie blochează acei receptori, întrerupând aportul de testosteron către celulele canceroase și micșorând tumorile. Dar, după un timp, aceste celule se adaptează, mutându-și uneori receptorii sau adăugând mai multe pe suprafața lor, astfel încât să poată aspira fiecare bit de testosteron disponibil, evoluând în esență rezistența la tratamente. Același lucru este valabil pentru unele tipuri de cancer de sân, dar în acest caz estrogenul este hormonul care adaugă combustibil focului. Arvinas speră că, prin dispariția receptorilor acestor hormoni în mașina moleculară a zilei de judecată, mai degrabă decât blocarea lor, poate ajuta oamenii care au devenit rezistenți la terapiile hormonale existente.

Totuși, degradarea proteinelor nu este un remediu. În timp ce majoritatea acestor molecule au demonstrat o specificitate bună - nu sunt etichetate în afara proteinelor nevinovate ale spectatorului - în prezent nu există nicio modalitate de a-și adapta semnalizarea gunoiului în diferite părți ale corpului. La fel ca medicamentele cu molecule mici, degradatorii de proteine ​​vor avea impact nu numai pe receptorii din, să zicem, tumorile, ci oriunde celulele le afișează, inclusiv în țesuturile sănătoase. Pentru proteinele pe care medicamentele nu au reușit să le vizeze niciodată, efectele secundare potențiale sunt complet necunoscute. Cel puțin în ceea ce privește receptorii de androgeni și estrogeni, cercetătorii știu la ce să se aștepte.

Și acesta este mai mult sau mai puțin obiectivul principal al acestor prime teste umane - să vedem cu adevărat dacă degradatorii de proteine ​​funcționează așa cum era de așteptat într-un sistem bine înțeles. Arvinas se așteaptă să aibă aceste date la îndemână până la începutul anului viitor. Dacă vor avea succes, vor urma mai multe studii experimentale, deși până acum nimeni nu spune prea multe despre ce boli intenționează să le trateze. Luna trecută, o altă întreprindere numită Kymera Therapeutics a semnat un acord de 70 de milioane de dolari, cu patru ani, cu Vertex Pharmaceuticals pentru a accelera efortul de a introduce degradatorii proteici încă secreți în clinică. Se spune că Novartis își are propriul candidat „hush-hush” pe cale pentru un proces mai târziu în acest an. Iar C4 Therapeutics, o mică biotehnologie din Boston, a semnat un acord de 415 milioane de dolari cu Biogen în ianuarie pentru a dezvolta tratamente pentru bolile neurologice, dar încă nu a dezvăluit detalii. Arvinas are propriul său acord de licențiere cu Genentech, în valoare de 650 de milioane de dolari, pentru a colabora la tratamente suplimentare. Se aliniază pentru a îmblânzi o serie de proteine ​​extraterestre, pentru a merge cu îndrăzneală acolo unde nu a mai existat niciun medicament.

Mai multe povești despre modul în care curățăm

Aranjează-te: o conversație cu Messie Condo

13 cele mai bune produse de curățare pentru o casă strălucitoare (și tu)

Bye-bye dingleberry: Cum vă vor schimba viața viața

Cum să-ți îmblânzești fotografiile cu Google Photo

aceste

  • ✨ Optimizați-vă viața de acasă cu cele mai bune alegeri ale echipei noastre Gear, de la aspiratoare robot la saltele accesibile la difuzoare inteligente.