Fenofibratul este cel mai des prescris fibrat și, în comparație cu gemfibrozil, are un profil de siguranță excelent.

Termeni asociați:

  • Fibrează
  • Statin
  • Gemfibrozil
  • Statine
  • Bezafibrate
  • Receptor alfa activat cu proliferator peroxișom
  • Lipide
  • Colesterol cu ​​lipoproteine ​​de înaltă densitate
  • Colesterol cu ​​lipoproteină de densitate joasă

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Fenofibrat

Introducere

Fenofibratul este un derivat al acidului fenoxi-izobutiric (derivat al acidului fibric), cu proprietăți modificatoare de lipide la pacienții cu dislipidemii. Fenofibratul este disponibil de ani de zile și o formă micronizată a fost aprobată în 1998. Această formă este absorbită mai rapid și complet. Fenofibratul scade lipoproteinele cu densitate scăzută și nivelul colesterolului total, reduce nivelul trigliceridelor și crește nivelul lipoproteinelor cu densitate mare. Este cel mai eficient absorbit ca preparat micronizat. Efectele de modificare a lipidelor sunt mediate în principal prin activarea receptorilor activați cu proliferatorul peroxizomului (PPAR). Fenofibratul activează PPAR, care reglează mai multe gene implicate în metabolismul lipidelor. Fenofibratul micronizat este, în general, bine tolerat. Cele mai frecvente efecte adverse implică sistemul gastro-intestinal, pielea și anexele, sistemul nervos și sistemul cardiovascular.

Fibrează

Peter H. Jones, în Lipidologie clinică, 2009

CONCLUZIE

Toxicometabolomică

Fenofibrat

Fenofibratul a fost utilizat pe scară largă pentru tratarea pacienților cu dislipidemie aterogenă. Este un tratament de a doua linie pentru scăderea colesterolului și a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL). În crește, de asemenea, lipoproteinele cu densitate mare (HDL), precum și reduce nivelurile de trigliceride. Mecanismul acțiunii fibratului este cunoscut a fi mediat prin legarea derivatului acidului fibric la receptorul alfa activat de proliferatorul peroxizomului (PPARα), un factor transcripțional care joacă roluri cheie de reglementare în metabolismul acidului gras și al colesterolului. Pe lângă efectele terapeutice, fenofibratul și alți agoniști PPARα s-au dovedit a provoca proliferarea semnificativă a peroxizomilor, lipoliza și sinteza crescută a apoliproproteinelor A1 și AII.

La rozătoare, se știe că fenofibratul induce haptomegalie și favorizează tumorile. Mecanismul precis al formării tumorilor hepatice indus de agoniștii PPARα la rozătoare nu este bine înțeles. O serie de dovezi experimentale sugerează că ar putea fi implicați mai mulți factori, inclusiv stresul oxidativ și procesele modificate de proliferare celulară. La om, utilizarea clinică a fenofibratului a fost în general considerată sigură și a fost utilizată în clinică de peste 40 de ani [61]. Cu toate acestea, riscul toxicologic al fenofibratului și al agoniștilor PPAR în general rămâne o preocupare [62,63] .

Pentru a înțelege mai bine mecanismele medicamentoase și efectele fenofibratului la rozătoare, a fost realizat un studiu global de metabolomică folosind grupuri de 6 șobolani, fiecare tratat fie cu fenofibrat (300/mg/kg/zi), fie cu controlul vehiculului. Plasma sanguină și urina au fost colectate la două puncte de timp (ziua 2 și ziua 14), iar animalele au fost sacrificate pentru examinare patologică. Atât greutățile relative ale ficatului, cât și ale rinichilor au crescut semnificativ la această doză până în ziua 14 și au prezentat semne de necroză hepatică și hipertrofie.

Studiul de metabolomică a fost realizat folosind 100 μl atât de urină cât și de plasmă din sânge, iar probele au fost pregătite pentru analiză așa cum s-a descris anterior. Analiza metabolomică globală a dat peste 500 de concentrații biochimice în sânge și 900 de măsurători biochimice în urină. Acest studiu reprezintă unul dintre cele mai cuprinzătoare studii metabolomice întreprinse până în prezent, în ceea ce privește lărgimea produselor biochimice măsurate în sânge sau urină. Un simplu test T Welch a fost folosit pentru a identifica metaboliții care au prezentat niveluri modificate între tratamentul medicamentos și grupurile de control.

sciencedirect

FIGURI 34.5. Modificări ale metaboliților ciclului TCA prin tratament cu fenofibrat.

A) Nivelurile de piruvat, citrat, aconitat, a-cetoglutarat, fumarat și malat în urina șobolanilor martor (C, bare deschise) și șobolanilor tratați cu fenofibrat (F, bare gri) în ziua 2 și ziua 14 sunt afișate cu graficele de casetă (valorile medii la scară sunt reprezentate pe axa y astfel încât toate graficele să fie comparabile). Observați diferența foarte semnificativă dintre toți cei 6 animale de control față de medicamentul tratat în urină, în special a-cetoglutarat, malat și fumat.

B) Nivelurile de acid colic, acid taurocolic și acid glicocolic în plasma șobolanilor martor (C, bare deschise) și șobolanilor tratați cu fenofibrat (F, bare gri) în ziua 2 și ziua 14. Toate animalele tratate cu fenofibrat sunt crescute în acești acizi biliari, indicând potențiale probleme ale funcției hepatice precoce și crescând cu timpul administrării.

O altă modificare semnificativă observată în acest studiu a fost o modificare a metabolismului triptofanului. Triptofanul este metabolizat în mod normal în serotonină, dar sub stres oxidativ, infecție sau alte stresuri metabolice asupra organismului, este repartizat rapid pe căile kinurininei. În acest studiu, scăderea semnificativă a nivelului de serotonină din sânge și creșterea căii kinurininei sugerează stres asupra animalelor ca urmare a tratamentului cu fenofibrat. De fapt, nivelurile de chinolinat din acest studiu au crescut de 12 ori și merită menționat faptul că chinolinatul în sine este un inductor puternic al speciilor reactive de oxigen. Împreună cu alți markeri de stres oxidativ crescut observați în acest studiu, se poate concluziona că stresul oxidativ joacă un rol semnificativ în consecințele toxicologice ale tratamentului cu fenofibrat.

Poate că cele mai semnificative efecte ale tratamentului cu fenofibrat observate în acest studiu au fost modificările funcției hepatice și modificările semnificative ale ficatului. Deși patologia a sugerat, de asemenea, efecte semnificative asupra ficatului, deoarece acesta s-a dublat în greutate, au fost observate o serie de modificări specifice ale metabolismului hepatic în acest studiu. De exemplu, colesterolul a arătat inițial o scădere semnificativă în ziua 2, dar apoi a crescut semnificativ în ziua 14 față de controlul vehiculului. S-ar putea ipoteza că colesterolul ar fi mai scăzut ca urmare a oxidării crescute a acizilor grași, dar creșterea din ziua 14 sugerează efecte asupra capacității ficatului de a manipula corect colesterolul din sânge. Una dintre funcțiile majore ale ficatului este de a capta și metaboliza colesterolul din dietă în circulație. Creșterea nivelului de colesterol la subiecții tratați cu fenofibrat la momentul de timp ulterior s-ar putea datora scăderii funcției hepatice.

Creșterea semnificativă a multor acizi biliari susține această concluzie. Nivelurile plasmatice ale celor trei acizi biliari (acid glicocolic, acid taurocolic și acid colic) au crescut semnificativ în urma tratamentului cu fenofibrat la ambele puncte de timp, a se vedea Figura 34.5 B. Acizii biliari sunt utilizați pentru a emulsiona alimentele din tractul digestiv și, deși sunt sintetizate în ficatul din colesterol, acestea sunt depozitate în vezica biliară înainte de secreția în intestin. Cu toate acestea, 95% din bilă este recirculată înapoi în ficat, absorbită în mod specific de ficat și reutilizată pentru digestie. Această capacitate de recirculare a acizilor biliari poate fi compromisă dacă funcția hepatică este afectată și, astfel, acizii biliari pot crește în sânge atunci când ficatul este stresat. Nivelurile de acid biliar seric de post au fost utilizate pe scară largă ca indicatori pentru a examina funcția ficatului și sunt considerate mai sensibile decât majoritatea testelor enzimatice hepatice tradiționale [64] .

În general, s-au observat modificări semnificative ale metabolomului cu această analiză metabolomică globală la ambele puncte de timp, atât în ​​plasmă, cât și în urină la șobolanii tratați cu fenofibrat. Modificările metaboliților au fost rezultatul efectelor fenofibratului asupra țintei (activități farmacologice) și în afara țintei (toxice). Mulți potențiali biomarkeri pot fi sugerați și investigați în continuare ca urmare a acestui studiu. Metabolismul energetic a fost modificat semnificativ de fenofibrat spre oxidarea acizilor grași, în timp ce glicoliza și metabolismul aminoacizilor au scăzut. Modificările diferiților markeri toxicologici sugerează că stresul oxidativ și disfuncționalitatea ficatului au fost printre consecințele tratamentului cu fenofibrat.

Efecte secundare ale drogurilor Anual 32

Studii controlate cu placebo

Studiul Fenofibrate Intervention and Event Downing in Diabetes (FIELD) a fost un studiu multinațional, randomizat, controlat la 9795 de participanți cu vârste cuprinse între 50-75 de ani, cu diabet zaharat de tip 2, care nu luau inițial statine (51 C). Fenofibratul nu a redus semnificativ riscul rezultatului primar al evenimentelor coronariene, dar a redus evenimentele cardiovasculare totale, în principal din cauza numărului mai mic de infarcturi miocardice non-fatale și revascularizări. Proporții similare în fiecare grup s-au retras (10% placebo versus 11% fenofibrat) și mai mulți pacienți tratați cu placebo (17%) decât fenofibrat (8%) au început alte tratamente modificatoare de lipide, predominant statine. A existat o mică creștere a riscului de pancreatită (0,8% față de 0,5%) și embolie pulmonară (1,1% față de 0,7%) cu fenofibrat.

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu braț paralel, timp de 12 săptămâni la 611 pacienți cu hiperlipidemii mixte, o combinație de fenofibrat 160 mg/zi cu ezetimib 10 mg/zi + simvastatină 20 mg/zi a fost mai eficientă decât cele două tratamente singure, deși modelele de eficacitate difereau în funcție de faptul dacă colesterolul LDL, colesterolul HDL, apolipoproteina AI, apolipoproteina B sau trigliceridele erau luate în considerare; evenimentele adverse au fost similare cu diferitele tratamente (52 C).