De ce restricția de calorii crește durata de viață a organismelor model? Și ce înseamnă pentru populațiile sălbatice și longevitatea umană? Explică Jana Stastna
Biologul 64 (6) p18-21
Multe remedii și substanțe magice au pretins că previn îmbătrânirea și oferă nemurire, dar abia în secolele 19 și 20 s-a obținut o creștere constantă a speranței de viață - rezultatul îmbunătățirilor în sănătatea publică, medicină și nutriție, mai degrabă decât în orice alt scop medical panaceu.
Cu toate acestea, o viață mai lungă poate duce la o perioadă extinsă de sănătate. În ciuda marilor îmbunătățiri în cercetarea medicală și asistența medicală, populația în vârstă rămâne profund vulnerabilă atât la bolile infecțioase, cât și la cele neinfecțioase. Prin urmare, este important să căutăm răspunsuri la întrebări foarte serioase cu privire la sănătatea pe termen lung a populației noastre în vârstă și la modul în care am putea reduce handicapul sever din cauza bolilor și condițiilor de sănătate obișnuite.
Din punct de vedere istoric, o întrebare importantă a fost determinarea gradului în care studiile privind îmbătrânirea la organismele neumane sunt informative despre mecanismele îmbătrânirii umane. Deși nu este posibil să răspundem cu siguranță la această întrebare, o multitudine de lucrări susțin ideea că principiile de bază ale îmbătrânirii sunt în general conservate între specii. Adică, mecanismele identificate în organismele model utilizate în mod obișnuit funcționează și la alte specii, inclusiv la oameni. Un astfel de mecanism este manipularea comportamentală prin restricție dietetică (DR).
Există diferite metode pentru restricționarea experimentală a aportului de calorii (vezi metodele DR, mai jos), inclusiv restricționarea aportului global de calorii de la o vârstă fragedă (între 20% și 40% din aportul normal de calorii) sau prin introducerea zilelor de repaus regulat între zilele de hrănire normală.
DR este, până în prezent, singura intervenție naturală cunoscută pentru a prelungi în mod fiabil durata de viață în organismele model. De asemenea, s-a demonstrat că DR previne bolile legate de vârstă, cum ar fi bolile cardiovasculare, diabetul și demența. De exemplu, DR a început la maimuțele tinere rhesus îmbunătățește foarte mult sănătatea metabolică și reduce riscul de a dezvolta boli cardiovasculare, obezitate și cancer. Prin urmare, DR pare să acționeze în general pentru a menține organismele libere de boli legate de vârstă pentru perioade prelungite de timp .
Durata de viață a unui animal este reglementată de diverși factori genetici și de mediu, cu multe dintre mecanismele cruciale conservate evolutiv între specii. Mutațiile care amână senescența au fost descoperite pentru prima dată la viermi și au condus la descoperirea rolului crucial al căii de semnalizare a insulinei/factorului de creștere asemănător insulinei (ILS) în reglarea duratei de viață într-o mare varietate de organisme diferite.
Investigația acestei căi în viermele rotund Caenorhabditis elegans a permis caracterizarea extensivă a elementelor din aval de semnalizare metabolică și a mutațiilor din calea ILS care întârzie procesul de îmbătrânire. Datorită similitudinii lor genetice, C. elegans este unul dintre cele mai rapide, mai ieftine și mai eficiente organisme model pentru a afla despre astfel de căi. De exemplu, experimentele cu viermi au sugerat că efectul protector al DR poate fi atribuit reducerii daunelor oxidative de către speciile reactive de oxigen (ROS) și protecției structurilor mitocondriale. ROS, care sunt generate în timpul metabolismului celular normal, pot provoca leziuni ale componentelor moleculare, rezultând în scăderea producției de ATP, deteriorarea structurală a proteinelor și, în cele din urmă, senescența celulară.
O altă aplicație a utilizării viermilor cu restricții dietetice este de a investiga pierderea de masă și funcție musculară asociată cu vârsta. Datorită similitudinii dintre oameni și viermi, putem studia degenerarea musculară la viermi și putem aplica cunoștințele dobândite în condițiile de pierdere a mușchilor legate de vârstă în noi înșine, cum ar fi sarcopenia.
De exemplu, la Universitatea Canterbury Christ Church, am investigat efectul diferitelor regimuri de DR asupra populațiilor de viermi transgenici care conțin unc-54 marcat fluorescent (gena lanțului greu al miozinei), care oferă în mod eficient o citire in vivo a sănătății musculare ca vârstele animalelor.
Rezultatele noastre preliminare arată că restricția dietetică ușoară (cu aproximativ 20% mai puțină mâncare în comparație cu controlul) a menținut integritatea musculară la viermi mai mult timp comparativ cu cea a DR severă (cu aproximativ 50% mai puțină mâncare comparativ cu controlul). Acest lucru sugerează că DR ușoară poate fi un lucru bun, dar că DR severă poate avea consecințe nesănătoase care ar putea anula orice beneficii pentru sănătate.
Postul alternativ de zi și postul intermitent implică retragerea completă a alimentelor pentru perioade stabilite, cu hrănire ad libitum în zilele fără post. La rozătoare, postul la fiecare două zile sau de două ori pe săptămână extinde durata de viață cu până la 30%, indiferent atât de aportul total de alimente, cât și de pierderea în greutate [5]. Modelele pe animale din aceste studii au o dimensiune normală în comparație cu grupurile de control [6].
Oricât de interesante sunt, majoritatea experimentelor DR pe care le facem sunt efectuate pe tulpini adaptate de laborator în condiții de laborator, unde nu există prădători sau agenți patogeni, iar stilurile de viață tind să fie sedentare. Prin urmare, acest lucru ridică întrebări cu privire la relevanța ecologică a studiilor noastre privind DR. Ca parte a tezei mele de doctorat, am investigat variația naturală a duratei de viață în izolatele sălbatice C. elegans (viermi proaspăt colectați din sălbăticie) ca răspuns la DR.
Variația naturală poate fi definită ca diversitatea genetică din cadrul aceleiași specii în sălbăticie. Am constatat că DR afectează durata de viață într-o manieră specifică genotipului. În timp ce DR în general a avut un efect care prelungește viața asupra majorității izolatelor sălbatice, au existat unele izolate care nu au arătat nicio creștere a duratei de viață și chiar câteva în care DR pare să scurteze durata medie de viață [1]. Acest rezultat subliniază noțiunea că factorii de mediu, cum ar fi dieta, au efecte care sunt complet dependente de genotipul care stă la baza. Esti ceea ce mananci? Nu - tu ești cum reacționează genele tale la ceea ce mănânci .
O posibilă explicație pentru diferența dintre tulpinile derivate sălbatice și tulpinile adaptate la laborator este că există compromisuri de fitness ascunse. Unul dintre acestea ar putea fi sistemul imunitar. Menținerea unui sistem imunitar complex în sălbăticie, în care abundă agenții patogeni, vine în detrimentul duratei de viață (sau, mai adecvat, a duratei de viață influențate de dietă)?
Până în prezent, peste 1000 de gene C. elegans au fost raportate că influențează durata de viață. În timp ce unele dintre aceste gene sunt specifice viermelui, multe afectează îmbătrânirea în grupuri taxonomice largi și, într-adevăr, la oameni. De exemplu, daf-16 este o componentă centrală a căii ILS conservate evolutiv la viermi. Versiunea umană a acestei gene, FOXO3, este crucială pentru multe procese celulare, cum ar fi reglarea apoptozei, progresia ciclului celular și rezistența la stres oxidativ.
Studiile de asociere genetică a polimorfismelor cu un singur nucleotid (sau SNP - variații ale nucleotidelor unice care explică variația fenotipurilor observabile) care se întind pe gena FOXO3 umană au arătat că unele variante au o asociere semnificativă cu longevitatea extremă [2]. O altă genă din calea ILS a viermelui este akt-1. Omologul uman al acestei gene, AKT, a fost, de asemenea, identificat ca fiind semnificativ asociat cu durata de viață. Aceste gene și multe altele au fost elucidate prin studii de DR în viermele umil.
De asemenea, este adevărat să spunem că mecanismele care stau la baza restricției alimentare nu sunt încă pe deplin înțelese și rămân întrebări importante cu privire la biologia și scopul evolutiv al DR. Durata de viață extinsă prin DR este în mare parte, dar nu întotdeauna, cuplată cu o rată redusă de reproducere, iar una dintre ipotezele evolutive anterioare a fost că substanțele nutritive au fost realocate între reproducere și supraviețuire în organismele tratate cu DR.
Baza acestei teorii a fost simplă: în timp de abundență, un organism investește în creștere și reproducere, dar atunci când resursele sunt rare, substanțele nutritive sunt realocate pentru întreținere și reparare. Totuși, această idee pare să fie în contradicție cu ciclurile de viață ale speciilor, cum ar fi drojdia, viermii și muștele. În perioade abundente, aceste nevertebrate consumă rapid toate alimentele disponibile și se reproduc. Când mâncarea a dispărut, cea mai mare parte a populației pier, lăsând puțini supraviețuitori să caute noi surse de hrană. Mai mult, având în vedere că majoritatea animalelor din natură nu trăiesc până la o vârstă matură, economisirea resurselor pentru mai târziu și amânarea reproducerii poate să nu fie cea mai bună strategie.
Modelele DR par să aibă mult mai mult sens în modelele de vertebrate. Având în vedere că o abundență consistentă de alimente a fost doar o caracteristică a trecutului foarte recent al oamenilor, este probabil să fi evoluat în condiții de repaus periodic/foamete sau în condiții generale de resurse limitate. Prin urmare, este probabil ca selecția naturală să fi optimizat aptitudinea pentru astfel de condiții [3].
Deci, ce am învățat din studiile DR până acum? Dincolo de potențialul DR de a afecta durata de viață a omului, studiile DR asupra modelelor animale au fost extrem de utile în definirea genelor și căilor moleculare implicate în îmbătrânire, dintre care unele par a fi extrem de conservate și, prin urmare, aplicabile sănătății umane.
Până în prezent, DR este considerată cea mai robustă intervenție de extindere a vieții în toate grupurile de animale. Ca rezultat, un număr tot mai mare de oameni se auto-impun regimuri prelungite de DR. Rezultatele timpurii care arată îmbunătățirea riscurilor metabolice și hormonale, dar DR cronică pe termen lung fără malnutriție este dificil de practicat și susținut pentru majoritatea oamenilor. Riscurile asociate cu o dietă dezechilibrată includ funcția menstruală și reproductivă afectată, riscul crescut de fractură și alte anomalii metabolice. Și pentru cei care se gândesc oricum să se angajeze într-un astfel de regim, gândiți-vă la izolatele sălbatice de C. elegans care au răspuns la DR cu o durată de viață scurtată: asta ar putea fi dumneavoastră!
În general, obiectivul principal al cercetării DR este de a aplica cunoștințele acumulate pentru a ne ajuta să înțelegem mecanismele moleculare și celulare de bază ale metabolismului și ale îmbătrânirii. În cele din urmă, acest lucru ar putea permite replicarea farmacologică a efectului fără efecte secundare, acordând o atenție deosebită contextului genetic subiacent.
În cercetarea privind îmbătrânirea, obiectivul cheie este îmbunătățirea sănătății vieții ulterioare și, prin urmare, a calității vieții, într-o populație umană îmbătrânită - mai degrabă decât simplitatea de a face oamenii să trăiască mai mult timp. Și dacă acest lucru poate fi realizat fără să ne înfometăm pe jumătate în cea mai mare parte a vieții noastre, ce nu ne place?
Dr. Jana Stastna lucrează în prezent ca cercetător postdoctoral și coleg de predare la Canterbury Christ Church University. Lucrând în Harvey Lab, ea investighează răspunsul la frig la tipul C. elegans sălbatic și răspunsul la stres la viermii modificați genetic, precum și studiază durata de viață la viermii etichetați GFP. @JJStastna