A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Yeon-Jung Kim, Heun-Sik Lee

obezitatea

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Yeon-Jung Kim, Heun-Sik Lee

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

Divizia de afiliere a genomicii structurale și funcționale, Centrul pentru știința genomului, Institutul Național de Sănătate din Coreea, Chungcheongbuk-do, Coreea

  • Yeon-Jung Kim,
  • Heun-Sik Lee,
  • Yun Kyoung Kim,
  • Parcul Suyeon,
  • Jeong-Min Kim,
  • Jun Ho Yun,
  • Ho-Yeong Yu,
  • Bong-Jo Kim

Cifre

Abstract

Polimorfismul nucleotidic unic rs9939609 al genei FTO, care codifică masa grasă și proteinele asociate obezității, este puternic asociat cu obezitatea și diabetul de tip 2 (T2D) la mai multe populații; cu toate acestea, mecanismul de bază al acestei asociații nu este clar. Prezentul studiu a vizat investigarea modificărilor metabolice dependente de genotipul FTO în obezitate și T2D. Pentru a elucida dereglarea metabolică asociată cu genotipul riscului bolii, au fost recrutați seturi de date genomice și metabolomice de la 2.577 de participanți ai cohortei Asociației Coreene REsource (KARE), inclusiv 40 de purtători homozigoți ai alelei de risc FTO (AA), 570 purtători heterozigoți (AT) și 1.967 de participanți care nu au alelă de risc (TT). Un total de 134 de metaboliți serici au fost cuantificați utilizând o abordare metabolomică țintită. Prin compararea diferitelor metode statistice, au fost identificați șapte metaboliți care sunt modificați semnificativ în obezitate și T2D pe baza alelei de risc FTO (p ajustat 4%, heterozigoză> 30%, incompatibilitate de gen sau cancer. SNP-urile au fost excluse pe baza unui genotip lipsă rata de apelare> 5%, frecvență alelă minoră Tabelul 1. Caracteristicile de bază ale eșantionului de cohortă KARE S2 a, b .

Identificarea metaboliților asociați cu genotipul FTO

Am selectat metaboliți pentru care concentrația diferă în funcție de genotipul FTO. Pe baza modelului dominant al analizei de regresie liniară, 19 metaboliți au avut concentrații semnificativ diferite între cele două grupuri (p-ajustat Benjamini-Hochberg Tabelul 2. Diferențele în trăsăturile metaboliților cu un efect semnificativ genotip FTO în obezitate și T2D.

Acestea arată diferențierea populației care este indusă de aceste metabotipuri determinate genetic. Cutiile se extind de la primul până la al treilea quartile, mediana este indicată ca o linie orizontală, iar numărul de indivizi din fiecare grup este indicat (n). Valorile p sunt date în Tabelul 2.

Discuţie

Folosind GWAS, s-a raportat că o serie de variante genetice și gene candidate sunt asociate cu obezitatea și T2D [2-4]. Deși GWAS oferă o abordare puternică pentru descoperirea variantelor genetice asociate bolii, în majoritatea cazurilor există informații limitate despre funcția sau mecanismele moleculare ale variantelor identificate. Aici, am evaluat dacă genele candidate identificate GWAS au fost îmbogățite diferențial pentru metaboliții asociați cu obezitatea și T2D. Folosind o abordare metabolomică țintită, am identificat modificări ale metabolismului PC și aminoacizilor la subiecții cu risc potențial crescut de obezitate și T2D, așa cum este definit de prezența alelei de risc rs9939609. Am identificat șapte metaboliți care au fost asociați în mod semnificativ cu obezitatea și T2D pe baza genotipului FTO.

Stânga: Nivelurile de lipide PC au fost crescute în grupul cu alele de risc rs9939609. Creșterea nivelurilor de PC în funcție de varianta FTO rs9939609 ar putea promova T2D și obezitatea prin acumularea de grăsime în corp și prin inflamația cauzată de creșterea LDL indusă de ApoB în sânge. Dreapta: Nivelurile de valină au fost, de asemenea, crescute în grupul de alele de risc rs9939609. Nivelurile crescute de valină induc activarea căii kinazei mTOR/S6K1 și fosforilarea mai multor reziduuri de serină în IRS-1, contribuind la rezistența la insulină. În plus, fluxul catabolic crescut de valină poate contribui la creșterea gluconeogenezei și a intoleranței la glucoză prin transaminarea glutamatului la alanină.

S3 Tabel. Asocierea metaboliților identificați cu genotipul FTO, 40 de homozigoți cu două alele de risc (AA), 570 de purtători heterozigoți (AT) și 1.967 de homozigoți care nu au alelă de risc (TT), prin utilizarea modelului aditiv.

S4 Tabel. Asocierea metaboliților identificați cu riscul de obezitate (IMC) în KARE S2 (Asociere semnificativă definită de Benjamini-Hochberge ajustat p a

S5 Tabel. Asocierea metaboliților identificați cu riscul de T2D (Glu0) în KARE S2 (Asociere semnificativă definită de Benjamini-Hochberge ajustat p a

S6 Tabel. Asocierea metaboliților identificați cu riscul de T2D (Glu120) în KARE S2 (Asociere semnificativă definită de Benjamini-Hochberge ajustat p a

Contribuțiile autorului

Conceput și proiectat experimentele: BJK HSL. A efectuat experimentele: JMK JHY HYY. Am analizat datele: YJK YKK SYP. Am scris lucrarea: YJK HSL.