Corecţie

30 mai 2006: Healy D (2006) Corecție: Ultima manie: vânzarea tulburării bipolare. PLOS Medicine 3 (5): e236. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030236 Vizualizați corectarea

ultima

Cifre

Citare: Healy D (2006) The Latest Mania: Selling Bipolar Disorder. PLoS Med 3 (4): e185. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030185

Publicat: 11 aprilie 2006

Finanțarea: Autorul nu a primit fonduri specifice pentru a scrie acest articol.

Interese concurente: DH a fost vorbitor, consultant sau trialist clinic pentru Lilly, Janssen, SmithKline Beecham, Pfizer, Astra-Zeneca, Lorex-Synthelabo, Lundbeck, Organon, Pierre-Fabre, Roche și Sanofi. De asemenea, a fost martor expert în zece cazuri legale care implică antidepresive și sinucidere sau omucidere și un caz care implică brevetul privind olanzapina (Zyprexa). Niciunul dintre aceste interese nu a jucat vreun rol în prezentarea sau pregătirea acestei lucrări.

Una dintre cele mai faimoase reclame de televiziune direct la consumator pentru un drog începe cu o femeie vibrantă care dansează noaptea târziu. O voce de fundal spune: „Probabil că medicul dumneavoastră nu vă vede niciodată când vă simțiți așa”. Anunțul se transformă într-o figură micșorată și slabă, iar vocea vocală spune acum: „Acesta este cel pe care îl vede de obicei medicul dumneavoastră”. Trăind din nou femeii, în modul activ de cumpărături, strângând genți cu cele mai noi nume de marcă, auzim: „De aceea, atât de mulți oameni cu tulburare bipolară sunt tratați pentru depresie și nu se ameliorează - deoarece depresia este doar jumătate din poveste. ” O vedem pe femeie din nou deprimată, uitându-se la facturile care au ajuns în post înainte de a trece la a o vedea din nou pictându-și energetic apartamentul. „Acea vorbă rapidă, energică, rapidă, exagerată, în toată noaptea”, spune vocea în off, „probabil că nu apare niciodată la cabinetul medicului, nu?”

Nu sunt menționate droguri. Dar telespectatorii sunt încurajați să se conecteze la www.bipolarawareness.com, care îi duce pe un site web numit „Bipolar Help Center”, sponsorizat de Lilly Pharmaceuticals, producătorii de olanzapină (Zyprexa). Site-ul Web conține un „chestionar privind tulburările de dispoziție” (http://www.bipolarhelpcenter.com/resources/mdq.jsp). În reclama de televiziune, vedem eroina noastră conectându-se pe www.bipolarawareness.com și găsind acest chestionar. Vocea îl încurajează pe spectator să urmeze exemplul ei: „Faceți testul pe care îl puteți face la medicul dumneavoastră, vă poate schimba viața. Obținerea unui diagnostic corect este primul pas în tratarea tulburării bipolare. Ajută-ți medicul să te ajute. ”

Acest anunț comercializează tulburarea bipolară. Reclama poate fi interpretată ca o încercare autentică de a alerta persoanele care ar putea suferi de una dintre cele mai debilitante și grave boli psihiatrice - boala maniaco-depresivă. Alternativ, reclama poate fi citită ca un exemplu al ceea ce s-a numit falsificarea bolii [1]. Oricare ar fi, va ajunge dincolo de cei care suferă de o tulburare de dispoziție către alții care, în consecință, vor avea mai multe șanse să vadă aspecte ale experiențelor lor personale într-un mod nou care va duce la consultații medicale și într-un mod care va forma rezultatul din aceste consultări. Anunțurile care încurajează „vizionarea dispoziției” riscă să transforme variațiile dintr-o chilă emoțională în potențiali indicatori ai tulburării bipolare latente sau reale. Acest anunț a apărut în 2002 la scurt timp după ce olanzapina antipsihotică a lui Lilly a primit o licență pentru tratarea maniei. Compania desfășura, de asemenea, studii care vizează stabilirea olanzapinei ca „stabilizator al dispoziției”, dintre care unul a fost publicat recent [2].

Stabilizarea stării de spirit

Începând cu anii 1950, depresiile bolilor maniaco-depresive au fost tratate cu antidepresive, iar maniile cu antipsihotice sau cu litiu. Litiul a fost singurul agent despre care se crede că este profilactic împotriva unor episoade ulterioare de boală maniaco-depresivă [3]. Dar litiul nu a fost menționat inițial ca un stabilizator al dispoziției. Termenul „stabilizator al dispoziției” abia se auzise înainte de 1995, când Laboratoarele Abbott au obținut o licență pentru utilizarea valproatului de sodiu anticonvulsivant (Depakote) pentru tratarea maniei acute [4].

După 1995, a existat o creștere dramatică a frecvenței cu care termenul „stabilizator al dispoziției” a apărut în titlul articolelor științifice (vezi Figura 1). Până în 2001, peste o sută de titluri de articole pe an aveau acest termen. Analizele repetate arată clar că comunitatea psihiatrică academică nu a ajuns încă la un consens asupra a ceea ce înseamnă termenul „stabilizator al dispoziției” [5-7]. Dar această lipsă de consens nu a împiedicat mesajul că pacienții cu tulburări bipolare trebuie detectați și odată depistați au nevoie de stabilizatori ai dispoziției și, probabil, ar trebui să li se administreze numai aceste medicamente și nu orice alte medicamente psihotrope [8, 9].

Creșterea conștientizării stabilizării dispoziției a fost senzațională.

Primul grup de medicamente care a colonizat această nouă nișă de stabilizare a dispoziției a fost anticonvulsivantele. Anticonvulsivantele sunt benefice în epilepsie și s-au considerat, până de curând, că sunt benefice prin stingerea riscului crescut de reușită a crizei epileptice provocate de crize care au mai existat. Robert Post din anii 1980 a sugerat că anticonvulsivantele ar putea stabiliza stările de spirit printr-o stingere comparabilă a efectului de aprindere a unui episod de tulburări de dispoziție asupra riscului de episoade ulterioare [10]. Această idee a oferit o rațiune farmacologică pentru tratamentul tulburărilor bipolare care a fost atât de atractivă pentru companiile farmaceutice și, în mâinile lor, creșterea conștientizării stabilizării dispoziției și a tulburărilor bipolare a fost senzațională.

Tulburările bipolare au intrat în DSM (Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale) în 1980. La acea vreme, criteriile pentru tulburarea bipolară I (boala clasică maniaco-depresivă) implicau un episod de spitalizare pentru manie. De atunci, au apărut tulburările comunitare tulburarea bipolară II, tulburările bipolare NOS (nespecificate altfel) și ciclotimia. Odată cu apariția lor, estimările pentru prevalența tulburărilor bipolare au crescut de la 0,1% din populația cu tulburare bipolară I (care implică un episod de spitalizare pentru manie) [11] la 5% sau mai mult atunci când definiția tulburărilor bipolare include comunitatea menționată anterior. tulburări [12]. O serie de instituții academice au devenit, de asemenea, mai interesate de această afecțiune.

Întotdeauna a existat o rațiune a utilizării antipsihoticelor în tulburările bipolare, deoarece acestea sunt eficiente în stările maniacale acute [13, 14]. Cu toate acestea, nici o companie care produce antipsihotice nu a solicitat anterior o licență pentru profilaxia împotriva tulburărilor bipolare. Pe fondul studiilor epidemiologice care indică faptul că prevalența tulburărilor bipolare ar putea fi mai mare decât s-a crezut anterior [15, 16] și un interes academic crescând pentru afecțiune, Lilly, Janssen și Astra-Zeneca, factorii de decizie ai antipsihoticelor olanzapină, risperidonă, și quetiapina (Seroquel), respectiv, au mers pe noul teritoriu pentru a comercializa aceste medicamente pentru profilaxia tulburării bipolare. Acest lucru, la rândul său, a extins foarte mult numărul companiilor cu interes în realizarea „pieței bipolare”. Cu toate acestea, nu a existat un consens asupra unei rațiuni teoretice care să-l determine pe medicul de rând să creadă că aceste trei medicamente ar putea „stinge” înclinația către episoade afective ulterioare, spre deosebire de simpla asistență în gestionarea stărilor maniacale acute.

Dar estimările crescute de prevalență s-au bazat pe anchete comunitare care nu au avut un criteriu clar de dizabilitate, în timp ce studiile de tratament acut cu antipsihotice pentru manie și studiile profilactice cu litiu pentru boala maniaco-depresivă au fost efectuate în cea mai mare parte pe tulburarea bipolară I. Acest lucru crește neapărat perspectiva că eforturile sporite de depistare și de tratare a persoanelor riscă să treacă linia în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile acesteia.

Odată cu această extindere a estimărilor de prevalență au apărut noi reviste, Tulburări bipolare (http://www.blackwellpublishing.com/journal.asp?ref=1398-5647) și Journal of Bipolar Disorders (publicat de Lippincott, Williams și Wilkins), o mulțime de societăți bipolare și conferințe anuale, multe finanțate puternic de companiile farmaceutice. Există o cantitate tot mai mare de site-uri web și materiale de asistență pentru pacienți care, în cazul Zyprexa, afirmă că „tulburarea bipolară este adesea o boală pe tot parcursul vieții care necesită tratament pe tot parcursul vieții; simptomele vin și pleacă, dar boala rămâne; oamenii se simt mai bine pentru că medicamentul funcționează; aproape toți cei care încetează să mai ia medicamentele se vor îmbolnăvi din nou și cu cât aveți mai multe episoade, cu atât sunt mai greu de tratat ”[17]. Informațiile disponibile de la Janssen (producătorii Risperdal) afirmă că „medicamentele sunt de o importanță crucială în tratamentul tulburărilor bipolare. Studiile din ultimii douăzeci de ani au arătat dincolo de umbra îndoială că persoanele care primesc medicamentele adecvate sunt mai bine pe termen lung decât cele care nu primesc niciun medicament ”[18].

Ceea ce se află sub

Cu toate acestea, există mult mai puține dovezi decât mulți ar putea crede pentru a susține aceste afirmații pentru tratamentul profilactic medicamentos al bolilor maniaco-depresive (I bipolar). Și nu există aproape nici o dovadă care să susțină astfel de afirmații în cazul oricăror tulburări comunitare (bipolară II, bipolară NOS, ciclotimie) care sunt acum trase în rețeaua maniaco-depresivă de ademenirea tulburării bipolare.

Cu posibila excepție a litiului pentru tulburarea bipolară I, nu există studii controlate randomizate care să arate că pacienții cu tulburări bipolare în general care primesc medicamente psihotrope sunt mai buni pe termen lung decât cei care nu primesc niciun medicament [19]. Acest lucru poate proveni în parte din dificultăți în efectuarea de studii pe medicamente psihotrope care durează mai mult de câteva săptămâni în condiții la fel de complexe ca boala maniaco-depresivă. Un studiu pe termen scurt, randomizat, controlat cu placebo (în care pacienții au fost urmăriți doar până la 48 de săptămâni), pe care unii îl consideră o bază pentru a susține că olanzapina poate fi profilactică în tulburarea bipolară [2] a fost considerată de alții ca indicând că acest medicament produce o decompensare indusă de retragere atunci când este oprit [20]. Chiar și în cazul litiului, există unele dispute cu privire la ceea ce a fost demonstrat [19], cele mai bune dovezi provenind din studii deschise de amploare în servicii dedicate litiului, mai degrabă decât din studii randomizate [21].

Aceste dovezi ale beneficiului pentru un agent (litiu) și posibilul beneficiu pentru încă unul (olanzapina) trebuie cântărite în raport cu două prejudicii asociate cu utilizarea antipsihoticelor: (1) un corp consecvent de dovezi indică faptul că tratamentul regulat cu antipsihotice pe termen lung crește mortalitatea [22-26]; și (2) există dovezi că în studiile controlate cu placebo de antipsihotice prezentate într-o cerere pentru licențe de schizofrenie există un exces semnificativ statistic de sinucideri finalizate în tratamentul activ [27]. O serie de probleme asociate cu antipsihoticele, de la creșterea mortalității la diskinezie tardivă, nu apar niciodată în studiile pe termen scurt care vizează demonstrarea efectelor tratamentului în psihiatrie.

Dar, în afară de aceste pericole, există, de asemenea, motive să ne întrebăm dacă efectele tratamentului despre care unii cred că au fost demonstrate în studiile cu tulburări bipolare se traduc în eficacitate terapeutică. Dacă utilizarea acestor agenți pe baza efectelor demonstrate duce la eficacitate, este posibil să se aștepte ca admiterile pentru tulburarea bipolară să scadă, dar dovezile pentru acest lucru sunt dificil de găsit. În nordul Țării Galilor, înainte de apariția farmacoterapiei moderne, pacienții cu tulburare bipolară I aveau în medie patru internări la fiecare zece ani. În schimb, pe fondul unei incidențe constante a tulburării bipolare I și a îmbunătățirilor dramatice în furnizarea de servicii, pacienții bipolari I prezintă o creștere de 4 ori a prevalenței admiterilor în ciuda faptului că au fost tratați cu cele mai recente medicamente psihotrope [11]. Acest lucru nu se întâmplă în mod obișnuit atunci când tratamentele funcționează, dar destul de des este ceea ce se întâmplă atunci când tratamentele au efecte.

Vânzarea tulburării bipolare subliniază faptul că tulburarea are o sumă îngrozitoare de sinucideri. Și într-adevăr, controversa din jurul provocării sinuciderii de către antidepresive a fost reformată de unii ca urmare a diagnosticului greșit. Dacă medicul curant și-ar fi dat seama că pacientul este bipolar, nu ar fi prescris din greșeală un antidepresiv. Datorită riscului de sinucidere legat în mod tradițional de pacienții cu tulburări bipolare care aveau nevoie de spitalizare, majorității psihiatrilor le-ar fi greu să lase orice persoană cu un caz de tulburare bipolară nemedicată. Cu toate acestea, cele mai bune dovezi disponibile arată că pacienții fără medicamente cu tulburare bipolară nu prezintă un risc mai mare de sinucidere.

Storosum și colegii săi au analizat toate studiile randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, randomizate ale stabilizatorilor de dispoziție pentru prevenirea episodului maniacal/depresiv, care făceau parte dintr-un dosar de înregistrare prezentat autorității de reglementare din Olanda, Comitetul de evaluare a medicamentelor, între 1997 și 2003 [28]. Au descoperit patru astfel de studii de profilaxie. Ei au comparat riscul de sinucidere la pacienții tratați cu placebo, comparativ cu pacienții tratați cu medicamente active. Două sinucideri (493/100.000 de persoane-ani de expunere) și opt tentative de sinucidere (1.969/100.000 de persoane-ani de expunere) au avut loc în grupul cărora li s-a administrat un medicament activ (943 de pacienți), dar nu s-au suicidat și două tentative de sinucidere (1.467/100.000 ani-persoană de expunere) au apărut în grupul placebo (418 pacienți). Pe baza acestor cifre absolute din aceste patru studii, am calculat (a se vedea Figura S1 care arată calculul și a se vedea Figura 2) că agenții activi sunt cel mai probabil asociați cu un risc de 2,22 ori mai mare de acte de sinucidere decât placebo (IÎ 95% 0,5, 10.00).

(Ilustrație: Sapna Khandwala)

Viitorul bipolar

Până de curând, înțelepciunea clinică generală a fost că era foarte rar ca boala maniaco-depresivă să aibă debut în anii pre-adolescenți. Dar există acum o creștere a diagnosticelor de tulburare bipolară la copiii americani [29, 30], chiar dacă acești copii nu îndeplinesc criteriile tradiționale pentru tulburarea bipolară I (din Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale) [31]. Mania pentru tulburarea bipolară pediatrică a lovit prima copertă a ediției americane a Time-ului din august 2002, care îl prezenta pe Ian Palmer, în vârstă de nouă ani, și un titlu de copertă Young and Bipolar, cu o linie curbată, de ce sunt diagnosticați atât de mulți copii cu tulburare, cunoscută cândva sub numele de depresie maniacală?

O carte recentă, Copilul bipolar [32], scoate în evidență amploarea maniei actuale. Publicată în 2000, această carte a vândut 70.000 de exemplare cartonate în șase luni în SUA. Așa cum a raportat Star Telegram în iulie 2000 [33], Copilul bipolar a făcut toată diferența față de Heather Norris, a cărei mamă, după ce a citit-o, și-a provocat medicul să corecteze diagnosticul lui Heather de la ADHD, tratamentul căruia o înrăutățise pe fiica ei, diagnosticul corect al tulburării bipolare. Drept urmare, Heather, la vârsta de doi ani, a devenit cel mai mic copil din județul Tarrant, Texas, care a avut un diagnostic de tulburare bipolară. Articolul Star Telegram a menționat că „împreună cu problemele de asigurare, lipsa opțiunilor de tratament și sistemele slabe de sprijin care afectează majoritatea familiilor cu copii bolnavi mintal, părinții celor foarte tineri se confruntă cu provocări suplimentare. Găsirea diagnosticului adecvat pentru tratament este un coșmar din cauza cercetărilor insuficiente asupra bolilor mintale din copilărie și a medicamentelor care le combate. ”

Dacă luăm în considerare adulții singuri pentru o clipă, există deja potențialul de a crea o „epidemie” de tulburare bipolară, deoarece oamenii sunt diagnosticați cu această afecțiune pe baza unor criterii operaționale care depind de judecăți subiective (mai degrabă decât un criteriu obiectiv de dizabilitate, precum spitalizarea sau lipsa de la muncă o lună). Potențialul este agravat în domeniul pediatric de faptul că diagnosticul se bazează pe rapoarte ale îngrijitorilor cu puțină amploare în majoritatea practicii clinice pentru examinarea critică a forțelor sociale care pot duce la aceste rapoarte. Experții care par dispuși să meargă atât de departe încât să accepte posibilitatea ca primele semne ale tulburării bipolare să fie modele de supraactivitate in utero [32] nu pot decât să agraveze aceste probleme. Dacă diagnosticele rezultate au fost provizorii, având ca scop cercetarea istoricului natural al iritabilității copiilor, mai degrabă decât ajungerea la diagnostice care duc la farmacoterapie, ar putea exista o mică problemă. Cu toate acestea, medicamente precum Zyprexa și Risperdal sunt acum utilizate pentru preșcolarii din America, cu puține întrebări despre această dezvoltare [31].

Departe de cercetarea care să aducă o notă sceptică asupra entuziasmului clinic, se pare că adaugă combustibil focului. Ceea ce ar fi putut fi crezut cândva ca instituții sobre, cum ar fi Spitalul General din Massachusetts, au efectuat studii cu Risperdal și Zyprexa pe copii cu o vârstă medie de patru ani [34, 35]. Spitalul General din Massachusetts a recrutat, de fapt, participanți la proces, prin difuzarea propriilor reclame de televiziune cu clinici și părinți care avertizează părinții cu privire la faptul că un comportament dificil și agresiv la copiii cu vârsta de până la patru ani poate proveni din tulburarea bipolară. Acest lucru face mai mult decât recrutarea pacienților cu o tulburare clară; sugerează că dificultățile comportamentale cotidiene pot fi văzute mai bine în termeni de tulburare. Având în vedere că tulburarea bipolară la copii este aproape nerecunoscută în afara SUA, se pare că o proporție semnificativă dintre acești copii nu va îndeplini criteriile convenționale DSM pentru tulburarea bipolară I. Și având în vedere că este aproape imposibil ca un studiu pe termen scurt al agenților sedativi în stările pediatrice caracterizate prin hiperactivitate să nu prezinte unele modificări ale scalei de evaluare care pot fi considerate benefice, rezultatele acestei cercetări par să valideze diagnosticul și crește presiunea pentru tratament.

La câțiva ani după ce Heather Norris a fost diagnosticată cu tulburare bipolară, rațiunea stabilizării dispoziției a fost mult slăbită de rezultatele celui mai mare studiu randomizat vreodată de terapie anticonvulsivantă imediată sau diferită pentru persoanele care au experimentat o singură criză [36]. Studiul a constatat că, deși tratamentul imediat cu medicamente antiepileptice reduce apariția convulsiilor în următorii 1-2 ani, un astfel de tratament nu afectează remisiunea pe termen lung la persoanele cu convulsii simple sau rare. Utilizarea medicamentelor psihotrope pentru tulburările bipolare s-a bazat pe o analogie cu epilepsia, mai degrabă decât pe demonstrații ale beneficiilor clinice dovedite pe termen lung sau pe baza unei corecții a unei fiziopatologii cunoscute. Absența unei baze teoretice sau empirice solide pentru utilizarea medicamentelor psihotrope ca „stabilizatori ai dispoziției” ridică întrebări cu privire la ceea ce depinde de Heather Norris și de alții din această lume expuși acestor agenți psihotropi complexi de la o vârstă atât de fragedă.