Obezogenii sunt definiți ca substanțe chimice care modifică necorespunzător homeostazia lipidică pentru a promova adipogeneza și acumularea de lipide.

obesogen

Termeni asociați:

  • Disruptori endocrini
  • Adipocit
  • Țesut adipos
  • Receptor Eicosanoid
  • Dietilstilbestrol
  • Receptor activat cu proliferator Peroxisom
  • Receptor nuclear
  • În Vivo
  • Tributyltin

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Obezogeni

Abstract

Obezogenii sunt substanțe chimice care perturbă controlul homeostatic normal al organismului în așa fel încât să promoveze adipogeneza și acumularea de lipide. Sunt substanțe chimice la care indivizii sunt expuși aproape continuu, în alimentele și băuturile pe care le consumă și în produsele pe care le folosesc. Acești agenți pot acționa prin oricare dintre mai multe mecanisme, inclusiv legarea la receptorii nucleari și perturbarea controlului transcripțional, interferând cu activitatea normală a hormonilor steroizi și perturbând echilibrul metabolic normal controlat de sistemul neuroendocrin. Mulți dintre cei mai cunoscuți și cei mai intens studiați obezogeni sunt, de asemenea, perturbatori endocrini.

Tulburări endocrine și tulburări ale metabolismului energetic

15.2.1 Mecanisme de acțiune

Obezogenii determină creșterea în greutate prin modificarea homeostaziei lipidelor pentru a promova adipogeneza și acumularea de lipide și acest lucru poate apărea prin multiple mecanisme, inclusiv următoarele:

Creșterea numărului de celule adipoase (adipocite)

Creșterea dimensiunii celulelor adipoase (adipocite), stocarea grăsimii per celulă sau a ambelor

Modificarea căilor endocrine responsabile de controlul dezvoltării țesutului adipos

Modificarea hormonilor care reglează pofta de mâncare, sațietatea și preferințele alimentare

Modificarea ratei metabolice bazale

Modificarea echilibrului energetic pentru a favoriza stocarea caloriilor

Modificarea sensibilității la insulină și a metabolismului lipidic în țesuturile endocrine, cum ar fi pancreasul, țesutul adipos, ficatul, tractul gastro-intestinal, creierul și mușchii

Adipocitele mature sunt generate din celule stromale multipotente (MSC) ale țesuturilor fetale și adulte [31]. Aceste MSC se pot diferenția în mai multe tipuri diferite de celule in vitro, incluzând nu numai țesutul adipos, ci și osul, cartilajul și mușchii; iar expunerea șoarecilor însărcinați la tributilină a produs MSC care s-au diferențiat preferențial în adipocite mai degrabă decât în ​​os și care au prezentat modificări epigenetice în starea de metilare a unor gene adipogene [21]. Acest lucru demonstrează că cel puțin tributiltinul poate acționa modificând atât recrutarea, cât și diferențierea celulelor adipoase. Un timp sensibil pentru astfel de modificări ar fi în timpul dezvoltării țesutului adipos la începutul vieții, ceea ce poate explica ferestrele sensibilității în timpul vieții fetale sau postnatale timpurii pentru dezvoltarea obezității (vezi Capitolul 13).

Un alt mecanism de acțiune EDC poate fi prin modificarea echilibrului energetic dintre aportul de energie și cheltuielile de energie. Acest lucru poate apărea modificând apetitul, sațietatea și preferințele alimentare. Poate apărea și prin modificarea activității fizice, rata metabolică de odihnă, termogeneza adaptivă și ratele de creștere. Deși s-a demonstrat că BPA induce obezitatea în studii experimentale [8] și este prezentă în peste 90% din probele de urină din Statele Unite [43], orice asociere între nivelurile serice de BPA umane și masa de grăsime rămâne inconsecventă [44]. Cu toate acestea, mai recent, s-a constatat că nivelurile de BPA se corelează cu nivelurile circulante de adiponectină, leptină și grelină la oameni, sugerând că BPA poate acționa și prin interferența cu controlul hormonal al foametei și al sațietății [45]. .

Pericole și boli

Obezitate, sindrom metabolic, diabet

Obezogenii sunt definiți ca fiind compuși care determină creșterea în greutate. Acestea pot acționa direct pentru a crește numărul de celule adipoase sau stocarea grăsimii în celule. Alternativ, pot acționa mai puțin direct prin modificarea poftei de mâncare, rata metabolică sau echilibrul energetic. Expunerea la unii poluanți organici persistenți, ftalați și bisfenol A poate da naștere la obezitate la modelele animale, iar astfel de compuși sunt din ce în ce mai implicați în creșterea rapidă a obezității, a sindromului metabolic și a diabetului la tineri. Deși mecanismele rămân de identificat, s-a demonstrat că unii dintre acești compuși pot activa receptorul activat de proliferatorul peroxizomului, iar activarea acestui receptor este o cale importantă pentru adipogeneză și obezitate.

Disruptori endocrini

Abstract

Ipoteza obezogenului postulează rolul poluanților chimici din mediu care perturbă controalele homeostatice și mecanismele de adaptare pentru a promova creșterea în greutate dependentă de grăsime, ducând la obezitate și complicații ale sindromului metabolic. Unul dintre cele mai directe mecanisme moleculare pentru cuplarea expunerilor chimice de mediu la fiziologia perturbată invocă poluanții care imită hormoni endocrini endogeni sau metaboliții bioactivi de semnalizare dietetică care servesc drept liganzi ai receptorilor nucleari. Polutinul organotin tributilină poate exercita toxicitate prin mecanisme multiple, dar cel mai recent s-a demonstrat că leagă, activează și mediază reglarea transcripțională RXR - PPARγ centrală în metabolismul lipidelor și în biologia adipocitelor. De asemenea, sunt raportate date în sprijinul efectelor obezogene pe termen lung asupra țesutului adipos al întregului corp. Organotinele reprezintă un model important de sistem de testare pentru evaluarea impactului și semnificației epidemiologice a insultelor chimice ca factori care contribuie la obezitate și sănătatea metabolică umană.

Disruptori endocrini și obezitate

Cum acționează obezogenii?

Experimentele in vivo au identificat alte câteva substanțe chimice ca obezogeni cunoscuți. Expunerea la fungicide triflumizol (Li și colab., 2012), tolilfluanid (Regnier și colab., 2015) sau plastifiant dietilhexil ftalat (Hao și colab., 2013) au dus, de asemenea, la obezitate mai târziu în viață. S-a demonstrat că triflumizolul acționează prin PPARγ (Li și colab., 2012), unde se crede că tolilfluanida acționează prin receptorul glucocorticoid (Regnier și colab., 2015). Nu se știe prin ce acționează ftalatul de dietilhexil, dar poate fi PPARγ.

S-au identificat alți potențiali obezogeni care se știe că acționează asupra preadipocitelor sau MSC-urilor pentru a promova diferențierea adipogenă (Janesick și colab., 2016). Acestea includ substanțele chimice agricole quinoxyfen, spirodiclofen, fludioxonil, tebupyrimphos, flusilazol, forchlorfenuron, acetamaprid și pymetrozine (Janesick și colab., 2016). Rămâne de arătat care dintre aceste substanțe chimice sunt capabile să inducă acumularea de grăsimi și obezitate, in vivo, dar s-ar putea aștepta în mod rezonabil că cel puțin unele se vor dovedi a fi obezogeni de bună-credință.

După cum sa menționat anterior, sunt necesare doar niveluri scăzute de EDC pentru a modifica dezvoltarea. Acest lucru poate fi cazul deoarece mecanismele de protecție care există într-un organism dezvoltat - cum ar fi capacitatea de a repara ADN-ul, un sistem imunitar competent, enzime detoxifiante, metabolismul ficatului, bariera hematoencefalică și o rată metabolică normală (mai lentă decât fetală) —Nu poate fi dezvoltat încă (revizuit în Heindel și colab., 2017; Newbold și colab., 2007). Cu toate acestea, se postulează că mai multe cazuri de expunere la EDC, care au loc după dezvoltare, contribuie și la obezitate la maturitate (Legler și colab., 2015; Heindel și colab., 2017).

Rolurile poluării mediului și pesticidelor în diabet și obezitate

Studii de obezitate

Există un sprijin din ce în ce mai mare pentru teoria „obezogenului în dezvoltare”. Promovează conceptul că anumite substanțe chimice pot fi capabile să perturbe procesele de dezvoltare legate de homeostazia metabolică în timpul vieții timpurii și astfel să crească riscul pentru obezitate și alte boli metabolice conexe. 1.41 În 2016, Vrijheid și colab. a efectuat o revizuire sistematică și a identificat 10 studii cu privire la efectele metalelor grele și la creșterea și obezitatea copiilor. 28 Majoritatea studiilor au raportat o creștere lentă, mai degrabă decât o creștere în greutate la copiii expuși la metale grele în uter sau postnatal. Datorită unui număr mic de studii, Vrijheid și colab. a clasificat dovezile ca insuficiente.

Ferestre critice de dezvoltare a copiilor și sensibilitate la toxine de mediu ☆

Creștere și dezvoltare/obezitate

Astăzi, se examinează asocierea dintre expunerile chimice de mediu cu markeri mai specifici de creștere și dezvoltare fetală. Unele dintre aceste măsurători antropometrice colectate includ circumferința capului, lungimea, procentul de grăsime corporală și masa corporală slabă. Relația dintre substanțele chimice de mediu și creșterea și dezvoltarea este vitală astăzi, atunci când greutatea excesivă a fost declarată drept unul dintre primele 10 riscuri pentru sănătate din lume de către Organizația Mondială a Sănătății. Obezitatea sau grăsimea corporală excesivă contribuie la creșterea ratelor de mortalitate și morbiditate a bolilor cronice în lumea dezvoltată. Un domeniu în creștere de cercetare este identificarea „obezogenilor” sau a substanțelor chimice de mediu care promovează obezitatea prin mecanisme de reglare a lipidelor și adiopogeneză (producerea de țesut adipos). Unii obezogeni suspectați sunt, de asemenea, perturbatori endocrini și perturbă funcția hormonilor de a promova obezitatea. Cercetările în acest domeniu sunt complicate, deoarece efectele substanțelor chimice din mediu asupra creșterii și dezvoltării ar putea să nu urmeze curbele tradiționale monotonă doză-răspuns. Prin urmare, efectele nu pot fi observate atât la descendenți, cât și la părinți sau pot să nu fie evidente până la vârsta adultă.

Moștenirea expunerii prenatale la dietilstilbestrol

Timp de aproape trei decenii, din anii 1940 până în anii 1970, dietilstilbestrolul (DES), un estrogen sintetic, a fost prescris femeilor pentru a preveni travaliul prematur. Se estimează că până la opt milioane de sarcini la nivel mondial au fost tratate cu DES. Puii de sex feminin ai mamelor tratate cu DES s-au dovedit a avea un risc crescut de adenocarcinom vaginal, infertilitate, avort spontan și naștere prematură. Astăzi, DES este folosit pentru a studia modul în care substanțele chimice de mediu cu proprietăți estrogenice pot favoriza obezitatea. Puii de șoareci tratați prenatal cu DES s-au dovedit a avea greutăți mai mici la naștere, dar după creșterea postnatală, sa constatat că greutatea lor este mai mare în comparație cu șoarecii de control. Acest efect a fost observat pentru prima dată la vârsta de 2 luni și a continuat până la vârsta adultă.

bisfenol A

Țesut adipos

Studiul toxicilor de mediu capabili să favorizeze acumularea de grăsimi, „obezogeni” inventați, prezintă un interes crescând, deoarece aceștia pot contribui la epidemia de obezitate la nivel mondial. BPA aparține listei de compuși care au această proprietate, deoarece modelele de rozătoare au arătat că expunerea la BPA este legată de greutatea corporală crescută (Rubin și Soto, 2009).

Mai multe mecanisme pot ajuta la explicarea efectului BPA asupra creșterii greutății corporale. Folosind o linie de celule pre-adipocite de șoarece care poate fi diferențiată în adipocite mature, Masuno și colegii săi au arătat că BPA, precum și BPA plus insulina, funcționând prin activarea kinazei PI-3, pot împinge dramatic celulele fibroblastice în calea de diferențiere a adipocitelor conducând la o acumulare ridicată de trigliceride și lipoproteine ​​lipaza (Masuno și colab., 2002; Masuno și colab., 2005; Sargis și colab., 2009).

Un mecanism posibil legat de acumularea trigliceridelor este scăderea producției de hormon adiponectină din toate țesuturile adipoase umane testate atunci când sunt expuse la niveluri foarte scăzute (sub domeniul nanomolar) de BPA în setări de cultură celulară sau explant (Hugo și colab., 2008). Expresia leptinei, precum și a mai multor enzime și factori de transcripție este, de asemenea, afectată de expunerea la BPA in vivo și in vitro (Phrakonkham și colab., 2008; Somm și colab., 2009). Împreună, expresia modificată și activitatea acestor mediatori importanți ai metabolismului grăsimilor ar putea explica creșterea în greutate după expunerea la BPA la modelele de rozătoare. Aceste rezultate sugerează, de asemenea, că, împreună cu alți obezogeni, niveluri scăzute, relevante pentru mediu ale BPA pot contribui la fenomenul obezității umane.

Epigenetica transgenerațională a substanțelor chimice care perturbă endocrinele

Tributyltin

Tributyltin (TBT) reprezintă un EDC 98 care se încadrează într-un subgrup de EDC despre care se presupune că funcționează ca „obezogeni”. 99 Se consideră că o cale către rezultatul obezității este capacitatea TBT de a crește calea de semnalizare a receptorului γ (PPARγ) activat de proliferatorul peroxizomului. Se consideră că 100 TBT interacționează cu receptorul retinoid X. 101.102 Se știe de multă vreme că biocidul produce o gamă largă de toxicități, inclusiv toxicitatea asupra dezvoltării și reproducerii, 103 imunotoxicitatea, 104 și neurotoxicitatea determinată de inflamații. 105

Chamorro-Garcia și colab. au examinat efectele TBT asupra șoarecilor C57/Bl6 de-a lungul mai multor generații. 106 Șoareci femele adulți au fost expuși pe tot parcursul sarcinii, iar generațiile F1 - F3 de descendenți au fost evaluați pentru mai mulți parametri legați de disfuncția metabolică și obezitatea (depozit de grăsime, greutate, numărul și mărimea adipocitelor, acumularea de lipide hepatice și expresia genelor și tulpina mezenchimală) programarea celulei). Au fost utilizate trei concentrații diferite de expunere la TBT (administrate prin apă potabilă). Una dintre observațiile cheie a fost că expunerea prenatală la TBT reprogramează celulele stem mezenchimale pentru a urmări o descendență de celule adipogene față de o descendență osteogenă. 107