funcția

Unde apare neurogeneza?

Deși există dovezi că neuroni noi pot fi adăugați la alte câteva regiuni neuronale în anumite condiții, în creierul adult normal, neurogeneza pare să fie limitată la trei zone, fiecare cu o populație focală de celule progenitoare și un model caracteristic de diferențiere și migrație . de neuroni noi 22) .

Neurogeneza activă a adulților este limitată spațial în condiții normale la două regiuni cerebrale „neurogene” specifice, zona subgranulară (SGZ) din girusul dentat al hipocampului unde sunt generate noi celule granulare dentate și zona subventriculară (SVZ) a ventriculilor laterali unde sunt generați noi neuroni și apoi migrează prin fluxul migrator rostral (RMS) către bulbul olfactiv pentru a deveni interneuroni (Figura 3A) 23) .

Figura 1. Aspectul medial al creierului uman

Notă de subsol: Secțiunea transversală a creierului adult care prezintă regiuni din zona subgranulară (SGZ) și zona subventriculară (SVZ), unde are loc neurogeneza. Schema ilustrează neurogeneza care implică dezvoltarea celulelor stem neuronale (NSC) în neuroni maturi și nișe neurogene ale vaselor de sânge (BV), astrocite și cili, precum și programe de transcriere în SGZ (a) și SVZ (b). Migrația neuronală de la SVZ la bulbul olfactiv (OB) prin fluxul migrator rostral (RMS) este, de asemenea, prezentată în (b)

Figura 3. Regiunile cerebrale ale neurogenezei

Note de subsol:

Modele de celule stem neuronale și relația descendentă în girusul dentat adult și zona subventriculară

(A) O vedere în secțiune sagitală a unui creier de rozătoare adult care evidențiază cele două regiuni restricționate care prezintă neurogeneză activă la adulți: giratul dentat (DG) în formațiunea hipocampală (HP); ventriculul lateral (VS) către fluxul migrator rostral (RMS) către bulbul olfactiv (OB).

(B) O ilustrare schematică a nișei de celule stem neuronale din zona subventriculară (SVZ) și un model al relației potențiale de descendență în condiții bazale (săgeți solide) și leziuni (săgeți albastre). N: neuroni imaturi

(C) O ilustrare schematică a nișei de celule stem neuronale din zona subgranulară (SGZ) din girusul dentat și un model de relație de descendență potențială.

(D) Trei modele de descendenți ai precursorilor neuronali din creierul mamiferului adult. În primul model (stânga), celulele stem neuronale adulte (S1,2,3 ...) generate din celulele stem neuronale primitive (S) sunt intrinsec diverse, prezentând un potențial de dezvoltare foarte diferit în funcție de regiunile lor de distribuție și de originile de dezvoltare. În cel de-al doilea model (mijlociu), celulele stem neuronale adulte (S) sunt relativ omogene și dau naștere la o populație eterogenă de progenitori limitați la descendență (P1,2,3 ...). În cel de-al treilea model (dreapta), în creierul adult sunt prezenți doar progenitori neuronali cu restricție de linie (P1,2,3 ...); auto-reînnoirea și diferențierea multilinie reprezintă o proprietate colectivă a unui amestec de progenitori neuronali diferiți de filiație. N: neuroni; A: oligodendrocite; Ca: astrocite.

1. Neurogeneză în hipocamp

Neurogeneza hipocampului la adulți este un proces care descrie generarea de noi celule funcționale ale granulelor dentate din celulele stem neurale adulte prin amplificarea progenitorilor intermediari și a neuroblastelor, precum și integrarea acestor noi neuroni în circuitele neuronale existente 26). Celulele stem neuronale ale hipocampului adulte (celule asemănătoare gliei radiale, RGL; celule de tip 1) există în zona subgranulară (SGZ) a girusului dentat. Diferite forme de activare a nișei de mediu stimulează celulele radiale în formă de glia în repaus și facilitează proliferarea lor. Celulele radiale active, asemănătoare cu glia, se auto-reînnoiesc și generează, de asemenea, progenitori neuronali intermediari care ulterior se diferențiază în neuroblaste și, în cele din urmă, dau naștere la celule granulare dentate sau, într-o măsură mai mică, la astrocite 27). Aceste procese, inclusiv proliferarea, diferențierea, migrația, extinderea neuritei și integrarea sinaptică, sunt reglementate de o serie de semnale de la nișa de mediu și circuitele neuronale locale, care sunt rezumate în Tabelul 1.

Celulele progenitoare neuronale din hipocampus sunt situate în zona subgranulară (SGZ) la limita dintre stratul celular granular și hilul girusului dentat 28). Unele dintre celulele fiice produse prin divizarea acelor celule precursoare se diferențiază în neuroni și dezvoltă dendrita apicală proeminentă care caracterizează neuronii granulelor dentate pe măsură ce se deplasează în stratul celular granular. Neuronii născuți la adulți proiectează axonii către ținta primară a neuronilor granulați dentati, stratul lucid al zonei CA3, încă din 4 până la 10 zile după mitoza finală 29), sunt integrați în circuitul hipocampic și sunt electrofiziologic comparabili cu cei născuți mai devreme neuroni granulari în câteva săptămâni 30). Dezvoltarea structurală 31) și funcțională 32) a neuronilor granulari născuți la adulți este ușor încetinită, totuși, comparativ cu dezvoltarea celor născuți la vârful de dezvoltare al genezei.

Figura 4. Neurogeneză în girusul dentat al hipocampului

Notă de subsol: Rezumatul a cinci etape de dezvoltare în timpul neurogenezei hipocampice adulte: (1) activarea celulei de tip glia radial în repaus în zona subgranulară (SGZ); (2) proliferarea precursorilor non-radiali și a progenitorilor intermediari; (3) generarea de neuroblasti; (4) integrarea neuronilor imaturi; (5) maturarea celulelor granulare dentate născute la adulți. De asemenea, sunt prezentate expresia markerilor specifici etapelor, procesul secvențial de integrare sinaptică și perioadele critice care reglementează supraviețuirea și plasticitatea.

Abrevieri: ML = strat molecular; GCL = strat de celule granulare; SGZ = zona subgranulară; GFAP = proteină acidă fibrilară glială; BLBP = proteină de legare a lipidelor cerebrale; DCX = dublecortină; NeuN = nuclei neuronali; LTP = potențare pe termen lung.

Figura 5. Progresia neurogenezei hipocampului adult

Tabelul 1. Semnale care reglementează neurogeneza hipocampului adult

Abrevieri: RGL = celule asemănătoare gliei radiale, NP = progenitori neurali

2. Neurogeneza în zona subventriculară și fluxul migrator rostral

Figura 6. Neurogeneză în zona subventriculară a ventriculului lateral și a bulbului olfactiv

Notă de subsol: Rezumatul a cinci etape de dezvoltare în timpul neurogenezei zonei subventriculare adulte (SVZ): (1) activarea celulelor radiale asemănătoare gliei în zona subventriculară în ventriculul lateral (LV); (2) proliferarea celulelor amplificatoare tranzitorii; (3) generarea de neuroblasti; (4) migrația în lanț a neuroblastelor în fluxul migrator rostral (RMS) și migrația radială a neuronilor imaturi în bulbul olfactiv (OB); (5) Integrarea sinaptică și maturizarea celulelor granulare (GC) și a neuronilor periglomerulari (PG) în bulbul olfactiv. De asemenea, sunt prezentate expresia markerilor specifici etapelor, procesul secvențial de integrare sinaptică și perioadele critice care reglementează supraviețuirea și plasticitatea neuronilor nou-născuți.

Abrevieri: GFAP = proteină acidă fibrilară glială; DCX = dublecortină; NeuN = nuclei neuronali; LTP = potențare pe termen lung.

3. Neurogeneza în epiteliul olfactiv

4. Neurogeneza în alte regiuni neuronale?

Există dovezi mai convingătoare că neurogeneza poate fi indusă în regiunile normal neneurogene ale creierului adult ca răspuns la leziuni și moarte neuronală 53). Există rapoarte atât despre activarea indusă de leziuni a celulelor precursoare locale pentru a genera neuroni noi, cât și pentru migrarea celulelor precursoare din regiunile neurogene în regiunile neurogene, după rănirea acestora din urmă 54). Regiunile creierului care prezintă o astfel de neurogeneză indusă includ cortexul cerebral, striatul și regiunea CA1 a hipocampului, cu neurogeneză care apare ca răspuns la degenerescența neuronală focală și ischemia 55). Indiferent dacă o astfel de neurogeneză indusă este sau poate fi făcută suficientă pentru a facilita recuperarea funcțională rămâne de stabilit, dar oferă posibilități de traducere și clinice incitante 56) .

Izolarea celulelor progenitoare și prezența neurogenezei „inductibile” în regiunile normal neneurogenice ale creierului adult ilustrează faptul că regiunile caracteristice neurogene diferă de restul creierului în primul rând prin permisivitatea lor pentru neurogeneză, mai degrabă decât reprezentând doar depozite de celule progenitoare neuronale 57). Elucidarea aspectelor micromediului celular care sunt critice pentru a permite sau promova generarea de noi neuroni este o provocare fundamentală în înțelegerea reglării neurogenezei și a modului în care această reglare este afectată într-o varietate de condiții fiziologice, inclusiv îmbătrânirea. Această sarcină este deosebit de dificilă prin recunoașterea faptului că micromediul neurogen reflectă o stare moleculară complexă și dinamică, mai degrabă decât un mediu celular fix 58). Modificările din mediul neurogen reprezintă un posibil factor care contribuie la scăderea profundă a neurogenezei care apare odată cu îmbătrânirea creierului.

Regulatori ai neurogenezei în creierul adult și în vârstă

Figura 7. Factori care reglează neurotrofinele

Notă de subsol: Nivelurile BDNF și, în consecință, inițiază proliferarea neuronală a celulelor stem prin activarea receptorului TrkB, care ulterior se diferențiază în neuroni dopaminergici (a). Factorul de creștere a nervilor, prin receptorul său TrkA din aval, inițiază proliferarea neuronală a celulelor stem care are ca rezultat formarea neuronilor colinergici (b). Diferențierea neuronală dopaminergică și colinergică apare în primul rând în timpul neurogenezei de dezvoltare, cu toate acestea, factorii de mediu, transplantul de celule stem și medicamentele antiinflamatorii ar putea induce aceste procese în neurogeneza adulților.

Abrevieri: BDNF = factor neurotrofic derivat din creier; NSC = celula stem neuronala; TrkA = kinaza A legată de tropomiozină; TrkB = kinaza B legată de tropomiozină; NGF = factor de creștere a nervilor

Hormoni și factori de creștere

1. Hormoni de stres

2. Hormonul de creștere/factorul de creștere asemănător insulinei-1 axă

3. Factorul de creștere a fibroblastelor

4. Factorul de creștere endotelială vasculară

5. Factorul neurotrofic derivat din creier

6. Familia factorilor de creștere epidermică

7. Factorul de creștere transformator-Familia β

8. Acid retinoic

Neurotransmițători

Mediatori inflamatori

Astfel, în măsura în care activarea microglială și un răspuns inflamator cronic însoțesc îmbătrânirea creierului 143), ne-am aștepta ca acestea să contribuie la scăderea legată de îmbătrânire a neurogenezei și, eventual, la deficitele cognitive. Trebuie recunoscut, totuși, că „activarea” celulelor microgliene și relația lor cu alte tipuri de celule este semnificativ mai complexă decât s-a apreciat anterior 144) și că microglia activată nu este întotdeauna antineurogenă. După adrenalectomie, microglia crește neurogeneza prin TGF-β 145) și microglia activată de citokinele antiinflamatorii asociate cu celulele T-helper cresc și neurogeneza 146), spre deosebire de microglia activată de endotoxină, care inhibă neurogeneza 147). Echilibrul factorilor pro și antiinflamatori produși de celulele microgliale în condiții specifice determină efectul lor asupra microambientului neurogen, iar clarificarea rolului inflamației în modificările legate de îmbătrânire în neurogeneză așteaptă o înțelegere mai clară a îmbătrânirii și a microgliei 148) .

Cum se mărește neurogeneza

Factori de mediu

O caracteristică interesantă a neurogenezei hipocampului adulților este că procesul este reglementat de factori precum mediul și starea emoțională sau fiziologică a unui individ 149). Cu alte cuvinte, celulele de granule dentate născute la adulți pot fi generate teoretic la cerere ca răspuns la semnale de mediu, care ar putea oferi un grad de meta-plasticitate în reorganizarea dependentă de neurogeneză hipocampală adultă a circuitelor hipocampice. S-a demonstrat că un mediu îmbogățit, care include o suprafață mai mare a cuștii, obiecte noi și roți rulante, crește semnificativ numărul de neuroni născuți la adulți și volumul stratului de celule granulare și îmbunătățește viteza de învățare spațială la rozătoare 150) . Un studiu de urmărire a arătat că alergarea voluntară singură a crescut selectiv proliferarea progenitorilor/neuroblastelor neuronali adulți, în timp ce îmbogățirea mediului a promovat supraviețuirea celulelor granulelor dentate născute la adulți prin integrarea crescută a neuronilor imaturi .

Exercițiu și neurogeneză

Activitatea fizică îmbunătățește neurogeneza și funcția cognitivă a hipocampului prin promovarea creșterii fluxului sanguin cerebral 179), a permeabilității barierei hematoencefalice 180), a angiogenezei 181) și a expresiei factorilor neurotrofici 182). În cele ce urmează discutăm legătura dintre factorii neurotrofici ca mediatori ai efectelor activității fizice în inducerea neurogenezei. S-a demonstrat că activitatea fizică a crescut nivelurile factorilor neurotrofici, cum ar fi factorul de creștere a nervilor 183), IGF-1 184), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) 185) și BDNF 186). Eliberarea crescută a acestor factori neurotrofici poate sta la baza capacității exercițiului de a spori neurogeneza adulților.

Dieta neurogenezei

După cum sa explicat anterior; Nivelurile BDNF și alți factori neurotrofici au fost modificați ca răspuns la diferiți factori extrinseci, inclusiv dieta și exercițiile fizice (Figura 7), care, în schimb, mediază plasticitatea neuronală a hipocampului. Prin urmare, aportul nutrițional definit și exercițiile fizice regulate sunt abordări de stil de viață recomandate pentru a spori expresia factorilor neurotrofici și pentru a menține homeostazia celulelor stem neuronale în hipocamp. Aceste intervenții asupra stilului de viață pot servi la prevenirea sau îmbunătățirea semnificativă a stării neurogenezei în timpul îmbătrânirii și neurodegenerării.