Sara L. Pulit, Tugce Karaderi, Cecilia M. Lindgren; Dimorfisme sexuale în locurile genetice legate de distribuția grăsimii corporale. Biosci Rep 28 februarie 2017; 37 (1): BSR20160184. doi: https://doi.org/10.1042/BSR20160184

sexuale

Descărcați fișierul de citare:

Introducere

Dimorfismul sexual în sănătate și boală

Dimorfismul sexual este diferențierea dintre sexele masculine și feminine atât în ​​morfologie, cât și în fenotip. Așa-numitele trăsături sexuale primare, cum ar fi organele sexuale masculine și feminine și trăsăturile reproductive, sunt evident dimorfe sexual. Alte caracteristici dimorfice din punct de vedere sexual la animale sunt vizual izbitoare: coada elaborată a păunului mascul, coama leului mascul și mărimea corpului crescută a unor păianjeni femele [1]. Modelele animale au ajutat la dezvăluirea caracteristicilor biologice suplimentare dimorfice sexual, inclusiv circuitele neuronale specifice sexului la muște [2,3] și expresia genei specifice sexului la mamifere [2,4].

În ciuda secolelor de observare a unor astfel de trăsături și trăsături dimorfice sexual, se înțelege puțin despre etiologia trăsăturilor dimorfice sexual. Cromozomii sexuali sunt un prim vinovat evident în identificarea factorilor biologici ai dimorfismului sexual la animale. Bărbații pot prezenta boli recesive purtate pe cromozomul X; un exemplu este orbirea de culoare roșu-verde, o boală legată de X care este una dintre cele mai răspândite trăsături dimorfice sexual (prevalență de aproximativ 5% la bărbați și 2 = 0,6), la fel ca și WHR (r 2 = 0,5) [13]. IMC, de asemenea, se corelează cu țesutul adipos total la un individ, dar nu poate capta măsuri ale diferitelor tipuri de grăsime [14].

Dimorfism sexual în forma corpului și distribuția grăsimii pe durata vieții umane

Dimorfismul sexual în forma corpului și distribuția grăsimii poate fi observat încă de la naștere: sugarii de sex masculin se nasc de obicei cu o circumferință a capului mai mare și o lungime a corpului mai mare decât femelele. În dezvoltarea copilăriei timpurii, masculii rămân în mod tipic mai grei și mai înalți decât femelele. La pubertate, dimorfismul sexual este mai accentuat. Femeile câștigă în masă grasă, în timp ce bărbații câștigă în masă musculară slabă. La începutul maturității, depozitele de grăsime la femei se colectează de obicei în jurul șoldurilor și coapselor, în timp ce la bărbați, depozitele de grăsime se colectează în jurul organelor interne și talie. După menopauză la femei, forma corpului trece adesea la o formă mai androidă (pătrată) a corpului.

Dimorfismul sexual în forma corpului și distribuția grăsimii poate fi observat încă de la naștere: sugarii de sex masculin se nasc de obicei cu o circumferință a capului mai mare și o lungime a corpului mai mare decât femelele. În dezvoltarea copilăriei timpurii, bărbații rămân în mod tipic mai grei și mai înalți decât femelele. La pubertate, dimorfismul sexual este mai accentuat. Femeile câștigă în masă grasă, în timp ce bărbații câștigă în masă musculară slabă. La începutul maturității, depozitele de grăsime la femei se colectează de obicei în jurul șoldurilor și coapselor, în timp ce la bărbați, depozitele de grăsime se colectează în jurul organelor interne și a taliei. După menopauză la femei, forma corpului trece adesea la o formă mai androidă (pătrată) a corpului.

Dovezi pentru dimorfism sexual în distribuția grăsimilor

Dimorfism sexual în distribuția grăsimilor: neumani

Dovezile dimorfismului sexual în distribuția grăsimilor se întind pe decenii de colectare de date epidemiologice și biologice și observații la o varietate de specii. Experimentele cu microarray la șoareci au demonstrat că masa, funcția și distribuția țesutului adipos sunt reglementate de rețele de gene dimorfice sexual [29,30] și că genele de dezvoltare (definite ca gene în baza de date Genes Ontology Biological Processes adnotate pentru termenii de căutare incluzând „organogeneza”) și „dezvoltarea embrionară” [31]) sunt susceptibile de a contribui la bazele obezității și distribuției grăsimilor [31]. Într-un studiu efectuat pe șoareci menținuți pe o dietă bogată în grăsimi timp de 12 săptămâni, analiza microarray a indicat că> 1.000 de gene în țesutul adipos intra-abdominal și gonadal au fost exprimate diferențial între șoareci masculi și femele [32].

Dimorfism sexual în distribuția grăsimilor: oameni

Dovezile epidemiologice ale dimorfismului sexual la om sunt extinse. Dimorfismul sexual în compoziția corpului este deja evident în copilărie: bărbații tind să fie mai grei decât femelele la naștere, precum și au corpuri mai lungi și circumferință mai mare a capului (Figura 1) [12]. În copilăria timpurie, diferențele dintre sexe sunt evidente în măsurile antropometrice standard, cum ar fi înălțimea și greutatea, și, de asemenea, în măsurile specifice de grăsime, cum ar fi masa slabă și masa totală de grăsime [33]. Deși caracteristicile dimorfice sexual sunt mai subtile la începutul vieții, dimorfismul sexual în compoziția corpului și distribuția grăsimilor devine mai distinct în adolescență, când bărbații cresc mai în comparație cu femelele și capătă mai multă masă musculară (Figura 1) [30]. În plus, deși ambele sexe tind, în general, să piardă masă în anii anteriori (aproximativ între 1 și 6 ani), în timpul pubertății, femeile încep să acumuleze mai multă masă totală de grăsime, în timp ce bărbații acumulează mușchi slabi (Figura 1) [12].

La începutul maturității, dimorfismul sexual în distribuția grăsimilor este extrem de evident. Tipul corpului feminin tinde să fie cel de formă „clepsidră” sau „pară”, cu grăsime depusă cel mai frecvent în jurul șoldurilor și coapselor (Figura 1) [34]. Această formă rezultă din acumularea de grăsime subcutanată la femei, care se depune preferențial în jurul acestor regiuni ale corpului [35,36]. Sarcina poate accentua distribuția dimorfă sexuală a grăsimilor; o creștere a grăsimii corporale apare adesea în timpul sarcinii și, după naștere, poate exista o creștere a grăsimii depuse și în jurul abdomenului [12,37,38]. În schimb, bărbații sunt de obicei cu umeri largi și cu talie îngustă [12], dar adesea dezvoltă acumularea de grăsime în jurul regiunii mijlocii mai târziu în viață. Bărbații tind să acumuleze mai multă grăsime viscerală, care se colectează în jurul organelor interioare și astfel apare (în exterior) să se depună cel mai frecvent în jurul taliei (Figura 1) [39].

Dovezi ale distribuirii grăsimilor dimorfice sexual sunt observabile și la om mai târziu în viață. Ca exemplu la femei, forma și compoziția corpului se schimbă adesea în timpul menopauzei, când forma clepsidrei la femei se poate deplasa către un tip de corp mai android, care include depunerea crescută de grăsime în jurul abdomenului [30]. Această schimbare sugerează un rol al hormonilor sexuali în dimorfismul sexual al grăsimilor și, în special, în expresia dimorfă sexuală a hormonilor între bărbați și femei [12,30]; cu toate acestea, mecanismul biologic pentru această observație este încă necunoscut.

Heritabilitatea dimorfismului sexual în distribuția grăsimilor

Deoarece cu mult înainte de cartografierea genomului uman, epidemiologii au folosit familii (și în special gemeni) pentru a estima ereditatea distribuției grăsimilor la oameni. În 1987, Bouchard și colegii [40] au folosit trei măsuri - IMC, pliuri ale pielii și greutatea corporală subacvatică - pentru a estima componentele genetice și de mediu ale compoziției corpului. Estimările lor au furnizat unele dintre primele dovezi empirice că masa corporală și compoziția sunt, în parte, determinate biologic. Ei au estimat că ereditatea genetică a IMC, a grăsimii subcutanate și a altor măsuri de grăsime este de aproximativ 30% [40]. În 1990, un studiu efectuat pe 265 de gemeni albi de sex masculin a estimat ereditatea WHR la 31% [41]. Estimările mai recente rămân destul de asemănătoare cu cele raportate anterior: ereditatea generală a IMC este estimată în general de la 41 la 90% în studiile gemene și analiza la nivel de populație, deși estimările pot varia foarte mult în funcție de eșantionul studiat [42,43]. Heritabilitatea fenotipurilor de distribuție a grăsimilor WHR și WC sunt estimate la aproximativ 31 și, respectiv, 39% [43].

Se remarcă în datele pe care le prezentăm aici și în multe calcule de ereditate, estimările eredității genetice în trăsături complexe pot fi largi și imprecise. Tendințele, inclusiv constatarea eșantionului și ipotezele privind mediul partajat, deficiențe în interpretarea datelor și dimensiunea limitată a eșantionului pot influența toate precizia estimărilor de ereditate [45]. Cu toate acestea, diferite linii de dovezi epidemiologice și genetice indică arhitecți biologici potențial diferiți în trăsături legate de compoziția grăsimii corporale între sexe. Mai mult, mecanismele biologice dimorfice sexual au fost deja observate la bărbați și femei, oferind un strat suplimentar de dovezi pentru efecte specifice sexului asupra distribuției grăsimii corporale. De exemplu, studiile privind expresia ARNm și miARN la om au relevat modele dimorfice sexual în țesutul abdomenului, precum și adipos gluteal [46,47].

Dimorfismul sexual în distribuția grăsimilor: dovezi genetice

Studii de asociere la nivelul genomului în trăsăturile de distribuție a grăsimilor

Loci dimorfici sexual descoperiți prin GWAS și perspective biologice

Dincolo de implicarea locurilor de risc cheie, GWAS au fost utile în evidențierea locurilor dimorfice sexual în trăsăturile de distribuție a grăsimilor. Dintre cei 49 de loci asociați descoperiți în cel mai recent WHRadjBMI GWAS, 20 dintre aceștia (aproximativ 40%) au prezentat eterogenitate sexuală semnificativă [20]. În mod incredibil, 19 dintre aceste 20 de loci dimorfici au conferit un efect mai puternic asupra femeilor în comparație cu bărbații (Figura 2b) [20]. O arhitectură genetică complexă specifică sexului a fost descoperită la doi loci, HOXC6 - HOXC13 și TBX15 - WARS2 - SPAG17. Mai exact, analiza condițională în aceste regiuni a relevat semnale specifice femeilor și bărbaților. Dintre cele trei asociații independente din regiunea HOXC6 - HOXC13, s-a constatat că una este specifică femeii (rs1443512, Pconditional = 1,1 × 10 −14); în schimb, în ​​regiunea TBX15 - WARS2 - SPAG17, unul dintre cele patru semnale independente era specific masculin (rs1106529, Pconditional = 4,8 × 10 −9) [20]. Aceste observații sugerează mecanisme biologice potențial distincte între sexe, precum și mecanisme comune care ar putea fi influențate de diferite variante (de exemplu, heterogenitatea genetică). Aceste descoperiri afirmă ipoteza că dimorfismul sexual al distribuției grăsimilor este cel puțin parțial moștenit și reglementat biologic.

În plus, gena ADAMTS9, care se află într-un locus descoperit prin GWAS al WHRadjBMI, conține variante care au un efect mai puternic la femei decât la bărbați (rs2371767, Pmen = 0,035 și Pwomen = 1,2 × 10 −25 [20]). ADAMTS9 este un membru al familiei de proteine ​​ADAMTS (o dezintegrină și metaloproteinază cu motive de trombospondină). Aceste proteine ​​îndeplinesc o serie de roluri, inclusiv controlul maturării și dezvoltării organelor, precum și inhibarea formării vaselor de sânge [59]. GWAS suplimentare au dezvăluit mai multe informații despre rolul potențial pentru ADAMTS9: o variantă în ADAMTS9 (rs6795735, MAF = 59,4%, dezechilibru de legătură (LD) la WHRadjBMI SNP rs2371767 = 0,31, probe HapMap 2 de strămoși din Europa de Nord și de Vest care trăiesc în Utah ( populația CEU) [60]) a fost, de asemenea, asociată nominal cu lipoproteine ​​cu densitate ridicată scăzută (HDL) (rs6795735, scor Z = –2,5, P = 0,01) și risc T2D (rs6795735, OR = 1,12, P = 0,002) prin GWAS, dar nu cu IMC [14,61].

Lipsa locurilor dimorfice sexual în procentul de grăsime corporală și IMC

Unele GWAS ale obezității generale au relevat o lipsă notabilă de dimorfism sexual. De exemplu, dintre cele patru loci descoperite de GWAS recent discutate în BF% (în sau în apropierea COBLL1/GRB14, IGF2BP1, PLA2G6, CRTC1) [52] și în cele mai recente GWAS ale obezității măsurate prin IMC [21] doar o un număr foarte mic dintre aceste loci generale ale obezității au prezentat dimorfism sexual (aproximativ 3-5%) [21,52]. Există mai multe explicații potențiale pentru lipsa aparentă de dimorfism sexual în IMC și loci BF% în comparație cu WHR. În primul rând, căile biologice pentru trăsăturile de distribuție a grăsimilor WHR și WC sunt probabil diferite de IMC. Analiza locurilor implicate de ultimul GWAS în IMC a relevat o componentă neuronală majoră care stă la baza trăsăturii [21]. În schimb, locurile WHR și WC dezvăluite prin GWAS au dezvăluit că aceste trăsături sunt mai susceptibile de a fi influențate de dezvoltarea timpurie și/sau diferențierea adipocitelor [20,21]. Aceste descoperiri indică din nou o diferență izbitoare între numeroasele fețe ale obezității și ridică posibilitatea ca diferite organe să fie susceptibile în mod diferit la efectele dimorfice sexual. În plus, aceste constatări reflectă diferențe fiziologice importante și fundamentale între bărbați și femei (discutate mai jos).

Discuţie

Înțelegerea mecanismelor biologice subiacente și a efectelor din aval ale asociațiilor dimorfice sexual cu distribuția grăsimii corporale este un pas crucial în înțelegerea riscului bolii și a patogenezei. Mai mult, dezlegarea bazelor genetice ale bolii și dimorfismului sexual conex pot ajuta la dezvăluirea țintelor terapeutice sau a mecanismelor relevante din punct de vedere diagnostic utilizate pentru a prezice sau trata obezitatea la bărbați sau femei în mod specific. Un astfel de exemplu este PPARG, o genă găsită a fi asociată cu T2D și forme monogene de obezitate severă și rezistență severă la insulină digenică [62,63]. Un SNP în PPARG asociat cu WHRadjBMI prezintă dimorfism sexual, cu un efect semnificativ mai puternic la femei (βwomen = 0,035, βmen = 0,005) [20]. În plus, un al doilea studiu în terapia PPARG-agonist a relevat dimorfism sexual în răspunsul pacienților cu T2D, indicând faptul că rezistența la insulină poate avea mecanisme (parțial) distincte la bărbați și femei [64]. Descoperirile de la PPARG și potențialele descoperiri suplimentare la alte locuri dimorfice sexual, dezvăluite prin munca funcțională în curs, pot ajuta în mișcarea noastră către medicina de precizie. Studiile clinice pentru tratamente pentru obezitate sau tratamente ale bolilor legate de obezitate, de exemplu, pot fi îmbunătățite prin stratificare pe sex.

Interese concurente

Autorii declară că nu există interese concurente asociate manuscrisului.