Wenying Yang, MD

risc

Departamentul de endocrinologie, Spitalul de Prietenie China-Japonia

Nu. 2 Yinghua East St., districtul Chaoyang

Beijing 100029 (PR China)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Fundal: Obezitatea este mai răspândită la bărbați decât la femei în China, în special în rândul populației de vârstă mijlocie. Obiective: Prezentul studiu își propune să determine contribuția dimorfismelor sexuale la obezitate și la trăsăturile conexe în ceea ce privește mecanismele care implică variantele genetice legate de obezitate la pacienții cu ascendență Han chineză cu diabet de tip 2. Metodă: În studiul național chinez privind diabetul și tulburările metabolice, 2.555 din 4.036 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au fost naivi pentru tratament, inclusiv 1.142 bărbați și 1.413 femei. Polimorfismele cu un singur nucleotid (SNP) din 18 loci genomici care s-au găsit anterior asociați cu trăsături legate de obezitate au fost genotipate cu succes și s-a construit un scor de risc genetic (GRS) prin însumarea alelelor de risc pentru obezitate. Rezultate: Analiza SNP unică a arătat că variantele genetice în SLC30A10, TMEM18, GNPDA2, PRL, TFAP2B, BDNF, MTCH2, FTO, și MC4R au fost nominal asociate cu circumferința taliei (WC), IMC și riscul de obezitate abdominală sau generală la pacienții netratați cu diabet de tip 2, precum și în grupul total de pacienți cu diabet de tip 2 (netratat și tratat)p

Introducere

În special, majoritatea descoperirilor actuale privind genele dimorfice sexuale au fost obținute la populația caucaziană și lipsesc astfel de dovezi pentru populațiile din Asia de Est. Cu toate acestea, s-au demonstrat diferențe puternice bazate pe etnie în compoziția corpului și distribuția grăsimilor între caucazieni și asiatici de est [1, 16]. Pe scurt, asiaticii de est cu un IMC similar au crescut obezitatea viscerală comparativ cu caucazienii, sugerând o patogenie distinctă a obezității între aceste etnii [1]; astfel, există o mare nevoie de studii specifice etniei.

În studiul de față, am recrutat pacienți chinezi netratați cu diabet de tip 2 din DMS și am investigat asociațiile potențiale ale unui scor de risc genetic legat de obezitate (GRS) cu trăsături legate de obezitate la bărbați și femei, separat. Au fost examinate, de asemenea, interacțiunile GRS-sex la determinantul obezității la acești pacienți. Important, la împărțirea pacienților în grupe de vârstă de 30 până la 60 de ani sau ≥60 de ani, efectele genetice specifice sexului au fost explorate în continuare la pacienții de vârstă medie și vârstnici separat. Studiul actual oferă dovezi pentru o bază genetică specifică sexului a obezității la populația chineză, iar aceste rezultate îmbunătățesc cunoștințele actuale despre patogeneza obezității și diabetului și pot fi aplicate în stabilirea unor metode eficiente personalizate pentru prevenirea acestor afecțiuni. in viitor.

Materiale și metode

Participanții la studiu

Participanții la studiu au fost recrutați din DMS [2]. Un test oral de toleranță la glucoză de 75 g a fost dat tuturor participanților după post peste noapte. Diabetul de tip 2 a fost identificat în conformitate cu criteriile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) din 1999 sau cu un istoric auto-raportat de diabet de tip 2. Inițial, am inclus 2.555 de pacienți cu diabet de tip 2 care nu fuseseră tratați cu nicio terapie antidiabetică la înscriere, inclusiv 1.142 de bărbați și 1.413 de femei (Tabelul 1). Analizele au fost efectuate și la 4.036 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, incluzând atât pacienții netratați, cât și cei tratați (suplimente online Tabelul 1; pentru toate materialele furnizate online, consultați www.karger.com/doi/10.1159/000500490).

tabelul 1.

Caracteristicile clinice ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2 fără tratament, incluși în acest studiu

Definiții ale obezității abdominale și obezității generale

O definiție modificată pentru populația Han chineză a fost utilizată pentru a defini obezitatea abdominală ca WC ≥90 cm pentru bărbați și ≥85 cm pentru femei [17]. Obezitatea generală la populația chineză a fost definită ca un IMC ≥28 [18].

Măsurători clinice și metode de laborator

Greutatea corporală și WC-ul au fost măsurate folosind metode standard de către personal instruit la înscriere. IMC a fost calculat ca greutate/înălțime 2 (kg/m 2). Fiecare participant a finalizat un test standard de toleranță la glucoză pe cale orală de 75 g după post peste noapte. Probele de sânge au fost extrase la 0 și 30 de minute și 2 ore după testul oral de toleranță la glucoză pentru măsurarea concentrațiilor plasmatice de glucoză și insulină serică, așa cum s-a descris anterior [19].

Genotipare

Analize statistice

Testul de echilibru Hardy-Weinberg a fost efectuat pentru fiecare SNP folosind un test χ 2 în populația studiată (supl. Online Tabelul 2). Un GRS legat de obezitate a fost construit și calculat pentru fiecare participant prin însumarea alelelor de risc ale 18 SNP (rs2568958-NEGR1, rs10913469-SEC16B, rs2605100-SLC30A10, rs7561317-TMEM18, rs7647305-ETV5/DGKG, s10938397-GNPDA2, rs2260000-BAT2, rs4712652-PRL, rs987237-TFAP2B, rs545854-MSRA, rs4923461-BDNFOS, rs925946-BDNF, rs10838738-MTCH2, rs7138803-FAIM2, rs8050136-FTO, rs1424233-MAF, rs12970134-MC4R, și rs1805081-NPC1) care au fost raportate ca contribuind la creșterea riscului de obezitate (supl. online Tabelul 2). Distribuția GRS în populație este prezentată în Figura 1 suplimentară online.

masa 2.

Asocieri de GRS cu WC și IMC în tratamentul naiv al diabetului de tip 2

Tabelul 3.

Asocieri de GRS cu obezitate abdominală și generală în diabetul de tip 2 naiv pentru tratament

Participanții au fost împărțiți în 3 tertile de dimensiuni aproximativ egale în funcție de GRS (grupul cel mai mic GRS, T1: 9-18; grupul mediu GRS, T2: 19-20; și cel mai mare grup GRS, T3: 21-27) în diabetul naiv tratat (NT1/NT2/NT3 = 447/351/344), precum și în general diabetul de tip 2 (NT1/NT2/NT3 = 684/547/534) [31, 32]. Modele de regresie logistică au fost folosite în continuare pentru a examina contribuția grupurilor cu cel mai mare GRS (T3) și cu GRS mediu (T2) comparativ cu grupul cu cel mai scăzut GRS (T1) la riscul de obezitate abdominală sau obezitate generală (Tabelul 3; online supl. Tabelul 6).

Corecția Bonferroni a fost utilizată pentru a corecta testarea multiplă în comparațiile de mai sus. Rezultatele au fost considerate semnificative în funcție de prag p valori calculate ca 0,05 împărțite la timpii de comparație care sunt afișate în notele de subsol ale tabelului. În plus, a fost luată în considerare o asociere nominală pentru p valori între pragurile semnificative și 0,05 [33].

Analiza varianței (ANOVA) și analiza Student-Newman-Keuls au fost aplicate pentru comparații ale diferențelor intergrupuri în grupurile cele mai mici GRS (T1), GRS mediu (T2) și cel mai mare GRS (T3) (Tabelul 2; suplimente online Tabelul 4).

Analizele statistice au fost efectuate utilizând SAS (versiunea 9.3; SAS Institute, Cary, NC, SUA) și software-ul PLINK (v1.07).

Calculul puterii

Mărimile eșantionului din acest studiu au avut o putere> 80% pentru a detecta asocierea GRS și a indicilor legați de obezitate cu o dimensiune a efectului de 0,02 la α = 0,05. Calculele puterii au fost efectuate utilizând software-ul G * power 3.0 (http://www.gpower.hhu.de/).

Rezultate

Caracteristicile clinice ale populației studiate

Toți SNP au aderat la echilibrul Hardy-Weinberg. Frecvențele alele minore ale genotipului SNP din prezentul studiu au fost apropiate de cele raportate pentru o populație chineză Han din Beijing în HapMap (supl. Online Tabelul 2). GRS construit prin alela de risc pentru obezitate a fost comparabil între bărbați și femei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și fiecare subgrup (p interval de valori: 0,541-0,997) (Tabelul 1; supl. online Tabelul 1).

Asociațiile GRS cu trăsături legate de obezitate și interacțiuni GRS-sex în populația generală

După cum se arată în tabelele 2 și 3, la pacienții netratați, nu au fost identificate asociații între GRS și oricare dintre trăsăturile legate de obezitate, inclusiv WC, IMC, obezitate abdominală și obezitate generală (p intervalul de valori: 0,054–0,104). Când populația a fost stratificată în funcție de sex, GRS a prezentat o asociere nominală cu WC (β = 0,0032, SE = 0,0011; p = 0,003) și o asociere nominală cu IMC (β = 0,0030, SE = 0,0013; p = 0,027) la bărbați, dar nu la femei. GRS a crescut riscul de obezitate abdominală sau obezitate generală cu 1,08 sau 1,07 ori pe alelă, în special la bărbați (p = 0,004 și 0,011), iar grupul cu cel mai mare risc genetic pentru obezitate (T3) a prezentat un risc de 1,51 sau 1,41 ori pentru obezitate abdominală sau obezitate generală (p = 0,005 și 0,025) comparativ cu grupul cu cel mai mic risc genetic (T1). Mai mult, interacțiunile GRS-sex au fost identificate în asocierea GRS cu WC sau obezitate abdominală (pGRS × sex = 0,019 și 0,016).

În populația generală cu diabet zaharat de tip 2, asocieri GRS cu WC (β = 0,0023, SE = 0,0009; p = 0,013) și IMC (β = 0,0035; SE = 0,0012; p = 0,002) au fost identificate în grupul combinat sex. Mai mult, asociații semnificative de GRS cu WC (β = 0,0046, SE = 0,0014; p = 8,76 × 10 –4) și IMC (β = 0,0057, SE = 0,0017; p = 9,29 × 10 –4), precum și asocierile nominale ale GRS cu abdominale (OR = 1,06; 95% CI1,02-1,10; p = 0,006) și obezitate generală (OR = 1,05; 95% CI 1,01-1,10; p = 0,029), au fost găsite la bărbați, dar nu la femei (suplimente online Tabelele 4, 6). Interacțiunile GRS-sex au fost identificate în asocierea GRS cu WC și obezitate abdominală (pGRS × sex = 0,024 și 0,004) (suplimente online Tabelele 4, 6).

În analizele cu un singur marker, SNP în SLC30A10, TMEM18, GNPDA2, TFAP2B, BDNF, MTCH2, FTO, și MC4R au fost nominal asociate cu WC, IMC și risc de obezitate abdominală sau generală la pacienții fără tratament și/sau toți pacienții cu diabet de tip 2, inclusiv pacienții tratați și netratați (suplimente online Tabelele 3, 5)p intervalul valorii: 0,039-2,79 × 10 –4). Interacțiuni între SNP în PRL, MTCH2, și FTO și sexul au fost identificate (p interval de valori: 0,013-0,049).

Asocieri ale GRS cu trăsături legate de obezitate și interacțiuni GRS-sex la pacienții cu vârsta cuprinsă între 30 și 60 de ani

La pacienții netratați cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta cuprinsă între 30 și 60 de ani, GRS a fost nominal asociată cu WC (β = 0,0026, SE = 0,0011; p = 0,016) și IMC (β = 0,0037, SE = 0,0014; p = 0,008) și a fost asociată cu riscuri crescute atât pentru obezitatea abdominală (OR = 1,04; 95% CI 1,00-1,08; p = 0,040) și obezitate generală (OR = 1,05; 95% CI 1,01-1,09; p = 0,026) în populația combinată sex. Grupul T3 a prezentat un IMC semnificativ mai mare (mediană: 25,97, IQR 24,16-29,24) decât grupul T1 (mediană: 25,97, IQR 23,83-28,44).

Cu stratificarea pacientului în funcție de sex, o asociere semnificativă a GRS cu WC (β = 0,0050, SE = 0,0016; p = 0,002), precum și o asociere nominală cu IMC (β = 0,0057, SE = 0,0020; p = 0,005), a fost identificat la bărbați. În comparație cu grupul T1, bărbații cu risc genetic mediu (T2) și cel mai mare risc genetic (T3) au prezentat un WC semnificativ mai mare (T1: mediană: 90,00, IQR 84,00-97,00; T2: mediană: 92,00, IQR 86,50-99,00 și T3: mediană: 93,00, IQR 87,00-100,00), iar grupul T3 a avut un IMC mai mare (T1: mediană: 26,08, IQR 23,94-28,69; T3: mediană: 26,67, IQR 24,68-29,30). Între timp, GRS a crescut semnificativ riscul de obezitate abdominală de 1,10 ori (p = 0,001) și a crescut nominal riscul de obezitate generală de 1,07 orip = 0,027) per alelă la bărbați. Grupul T3 a prezentat un risc de 1,79 sau 1,44 ori de obezitate abdominală sau obezitate generală (p = 0,001 și 0,046) comparativ cu grupul T1. Cu toate acestea, nu au fost detectate asociații la femei. Au fost observate efecte de interacțiune ale GRS și sexului asupra determinantului WC și IMC (pGRS × sex = 0,015 și 0,032), precum și asupra riscului de obezitate abdominalăpGRS × sex = 0,012; Tabelele 2, 3).

La toți pacienții cu diabet de tip 2 (atât tratați, cât și netratați) în intervalul de vârstă 30 - 60 de ani, GRS a fost asociat cu WC (β = 0,0019, SE = 0,0009; p = 0,033). Cu toate acestea, GRS nu a fost asociat cu IMC sau obezitate abdominală sau obezitate generală în aceste analize, sugerând posibilitatea unor efecte confuzive ale terapiilor antidiabetice. La bărbați, GRS a fost asociat cu WC (β = 0,0037, SE = 0,0013; p = 0,005), IMC (β = 0,0033, SE = 0,0016; p = 0,043) și riscul de obezitate abdominală (OR = 1,08; IC 95% 1,03-1,13; p = 0,002), care nu au fost observate la femei (suplimente online Tabelele 4, 6). Interacțiunile GRS-sex au fost identificate pe determinantul WC, IMC și riscul de obezitate abdominală (pGRS × sex = 0,017, 0,046 și 0,008; supl. online Tabelele 4, 6).

Asocieri ale GRS cu trăsături legate de obezitate și interacțiuni GRS-sex la pacienții cu vârsta peste 60 de ani

La pacienții fără tratament, cu vârsta de 60 de ani sau peste, nu au fost detectate asociații între GRS și oricare dintre trăsăturile legate de obezitate în populațiile masculine sau feminine combinate cu sexul (p intervalul valoric: 0,151-0,913). Mai mult, interacțiunile GRS-sex nu au fost identificate (p interval de valori: 0,101-0,812) (Tabelele 2.3).

La toți pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (tratați și netratați) cu vârsta de 60 de ani sau mai mult, nu au fost observate asociații, cu excepția unei asocieri nominale de GRS cu riscul de obezitate generală la bărbați (OR = 1,09; IÎ 95% 1,00-1,19; p = 0,048) (suplimente online Tabelele 4, 6).

Discuție/Concluzie

În prezentul studiu, am inclus atât IMC, cât și WC pentru a evalua obezitatea generală și, respectiv, obezitatea abdominală, precum și obezitatea abdominală și obezitatea generală definite de criteriile chineze. WC ca măsurare a obezității abdominale este mai precisă decât IMC pentru evaluarea sarcinii asupra sănătății legate de obezitate, în special la est-asiatici [34-37]. La pacienții cu diabet din Singapore, o WC mai mare a corespuns unui risc mai mare de mortalitate la același nivel IMC [38]. Studiul ADVANCE a raportat că măsurile abdominale sunt predictori mai buni ai bolilor cardiovasculare și ale mortalității decât IMC în diabetul de tip 2 [39]. Astfel, identificarea factorilor de risc pentru obezitate și a trăsăturilor aferente, în special a factorilor de risc pentru obezitatea abdominală, este importantă pentru prevenirea obezității și a complicațiilor asociate acesteia în diabetul de tip 2.

Prin abordările GWAS, au fost identificate multe SNP de susceptibilitate legate de obezitate și trăsăturile sale conexe [9, 20-30]. Rezultatele noastre au confirmat că mai multe SNP-uri au fost asociate nominal cu IMC, WC sau cu risc de obezitate la pacienții cu diabet de tip 2. Cu toate acestea, niciuna dintre asociații nu a rămas semnificativă după corecțiile Bonferroni. De fapt, trăsăturile complexe, cum ar fi obezitatea, sunt cunoscute a fi asociate cu variante genetice masive cu dimensiuni eficiente mici, ceea ce explică parțial de ce nu am reușit să detectăm asociații semnificative în analizele cu un singur marker. Astfel, am construit un GRS reprezentând efectul cumulativ al SNP în analize prin adăugarea alelelor de risc, care s-a dovedit anterior a fi un instrument eficient pentru a elucida impactul genetic general asupra riscului de obezitate [31, 32]. Construcția GRS permite identificarea indivizilor cu un risc genetic ridicat care ar beneficia probabil de intervenții intensive ghidate genetic în viitor.

Prezentul studiu are următoarele puncte forte. În primul rând, populația cu diabet provenea dintr-o populație numeroasă și reprezentativă, cu o omogenitate etnică ridicată în China continentală, ceea ce permite ca rezultatele să fie bine generalizate în China. În al doilea rând, acest studiu s-a bazat în principal pe pacienții netratați cu diabet pentru a exclude efectele potențiale de confuzie ale terapiei antidiabetice asupra obezității. În al treilea rând, asocierile dependente de sex ale GRS cu obezitate și trăsăturile sale conexe au fost investigate separat pentru pacienții de vârstă mijlocie și vârstnici pentru prima dată. Rezultatele explică parțial de ce obezitatea și diabetul sunt mai răspândite la bărbații chinezi de vârstă mijlocie față de femei și sugerează o patogenie a obezității dependentă de sex. Prezentul studiu ridică în continuare speculații că efectele genetice specifice sexului asupra obezității ar putea fi dependente de etnie, ceea ce sugerează că dovezile existente obținute în populațiile generale caucaziene nu pot fi generalizate la populațiile din alte etnii. Mai multe date pentru anumite populații și rase trebuie să fie generate în viitor.

Acest studiu are, de asemenea, unele limitări. În primul rând, rezultatele nu iau în considerare unele dintre locurile nedescoperite legate de obezitate cu dimorfisme sexuale; au fost incluse doar loci asociate obezității identificate anterior și bine reproduse, care au fost detectate în populațiile combinate cu sexul. Astfel, stratificarea sexuală este foarte încurajată în astfel de studii viitoare. În al doilea rând, interacțiunile dintre gene și factori modificabili, cum ar fi dieta, fumatul și activitatea fizică, trebuie investigate și analizate în combinație cu constatările actuale pentru a obține un control mai precis și mai eficient al obezității.

În concluzie, în populația chineză de vârstă mijlocie cu diabet zaharat de tip 2 netratat, bărbații erau mai susceptibili la riscul genetic de obezitate (în special riscul de obezitate abdominală) decât femeile, sugerând că arhitectura genetică a distribuției adipose funcționează diferit la bărbați și femei. Nu s-au observat asociații între GRS și trăsăturile legate de obezitate la populațiile vârstnice. Aceste descoperiri indică un rol al mecanismelor dependente de sex în patogeneza obezității și subliniază în continuare că intervențiile personalizate bazate pe etnie, sex, vârstă și risc genetic ar trebui luate în considerare în prevenirea și gestionarea obezității.

Confirmare

Mulțumim tuturor pacienților pentru participarea lor la acest studiu. Mulțumim tuturor angajaților DMS care au contribuit la recrutarea participanților și obținerea de eșantioane. Recunoaștem activitatea de genotipare a Institutului de Genomică de la Beijing, Shenzhen, China.

Declarație de etică

Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului de Prietenie China-Japonia din Beijing, iar acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de colectarea datelor.