Conectați-vă folosind numele de utilizator și parola

Meniu principal

Conectați-vă folosind numele de utilizator și parola

Esti aici

  • Articol
    Text
  • Articol
    info
  • Citare
    Instrumente
  • Acțiune
  • Răspunsuri
  • Articol
    valori
  • Alerte
  1. C Feribot 1,
  2. A L Zignego 2,
  3. S A Pileri 3
  1. 1 Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Pisa, Pisa 56126, Italia
  2. 2 Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Florența, Florența 50134, Italia
  3. 3 Serviciul de Anatomie Patologică și Ematopatologie, Universitatea din Bologna, Bologna 40100, Italia
  1. Corespondență cu: profesorul C Ferri, Departamentul de Medicină Internă și Reumatologie, Via Roma 67, 56126 Pisa, Italia; c.ferriint.med.unipi.it

Abstract

Crioglobulinele serice se găsesc într-un spectru larg de tulburări, dar sunt deseori tranzitorii și fără implicații clinice. Crioglobulinele monoclonale sunt de obicei asociate cu tulburări hematologice, în timp ce crioglobulinele mixte se găsesc în multe tulburări infecțioase și sistemice. Așa-numita crioglobulinemie mixtă esențială arată o asociere izbitoare cu infecția cu virusul hepatitei C (VHC) (> 90%). Este o vasculită sistemică (vasculită leucocitoclastică) cu afectare a organelor viscerale cutanate și multiple. Infecția cronică cu VHC poate duce la o constelație de tulburări autoimune și neoplazice. În această revizuire, sunt discutate etiologia, diagnosticul, eterogenitatea bolii și tratamentul crioglobulinemiei.

cryoglobulins

  • crioglobuline
  • crioglobulinemie mixtă
  • vasculită
  • virusul hepatitei C
  • autoimunitate
  • limfom
  • cancer
  • APAAP, fosfatază alcalină fosfatază anti-alcalină
  • B-CLL, leucemie limfocitară cronică cu celule B/limfom limfocitar mic
  • BCL, limfom non-Hodgkin cu celule B
  • ELISA, test imunosorbent legat de enzime
  • Ig, imunoglobulină
  • LAC, conținut scăzut de antigen
  • MC, crioglobulinemie mixtă
  • VHB, virusul hepatitei B.
  • VHC, virusul hepatitei C.
  • Ic, imunocitom
  • MLDUS, tulburare limfoproliferativă monotipică cu semnificație nedeterminată
  • PCR, reacție în lanț a polimerazei
  • RF, factor reumatoid

Statistici de pe Altmetric.com

  • crioglobuline
  • crioglobulinemie mixtă
  • vasculită
  • virusul hepatitei C
  • autoimunitate
  • limfom
  • cancer
  • APAAP, fosfatază alcalină fosfatază anti-alcalină
  • B-CLL, leucemie limfocitară cronică cu celule B/limfom limfocitar mic
  • BCL, limfom non-Hodgkin cu celule B
  • ELISA, test imunosorbent legat de enzime
  • Ig, imunoglobulină
  • LAC, conținut scăzut de antigen
  • MC, crioglobulinemie mixtă
  • VHB, virusul hepatitei B.
  • VHC, virusul hepatitei C.
  • Ic, imunocitom
  • MLDUS, tulburare limfoproliferativă monotipică cu semnificație nedeterminată
  • PCR, reacție în lanț a polimerazei
  • RF, factor reumatoid

Termenul de crioglobulinemie se referă la prezența în ser a uneia (crioimunoglobulinemie monoclonală) sau mai multe (crioglobulinemie mixtă) imunoglobuline, care precipită la temperaturi sub 37 ° C și se redescolvă la reîncălzire. 1, 2 Acesta este un fenomen in vitro; mecanismul (mecanismele) real (e) de crioprecipitare rămâne obscur; acesta ar putea fi secundar caracteristicilor intrinseci ale componentelor imunoglobulinei monoclonale și policlonale (Ig) și poate fi cauzat și de interacțiunea dintre componentele unice ale crioprecipitatului. Au fost sugerate diferite ipoteze pentru a explica acest fenomen, și anume: (1) modificarea structurală a porțiunilor variabile ale lanțurilor Ig (H) și ușoare (L) 3; (2) o concentrație redusă de acid sialic; (3) cantități reduse de galactoză în porțiunea Fc a Ig4; și (4) prezența siturilor de glicozilare N-legate în domeniul CH3 ca urmare a mutațiilor Ig somatice în timpul răspunsurilor autoimune. 5 Mai mult, interacțiunile nespecifice Fc - Fc ar putea explica autoagregarea unor Ig, 6 pe lângă interacțiunile specifice care implică factorul reumatoid crioprecipibil IgM (RF) și porțiunea Fc a IgG, autoantigenul corespunzător.

Crioimunoglobulinemia monoclonală este aproape invariabil asociată cu o tulburare hematologică bine cunoscută și este frecvent asimptomatică. În mod similar, crioglobulinele mixte circulante sunt adesea detectate în multe afecțiuni infecțioase și sistemice. 7-9 Dimpotrivă, crioglobulinemia mixtă „esențială” (MC) este o tulburare distinctă, 7-9 caracterizată prin vasculită leucocitoclastică a vaselor mici și mijlocii și implicarea frecventă a organelor multiple (tabelul 1).

Caracteristici demografice, clinicoserologice și virologice la 170 de pacienți cu crioglobulinemie mixtă

HCV ȘI CRIOGLOBULINAEMIE MIXTĂ

Posibila etiopatogenie a crioglobulinemiei mixte (MC) și a altor tulburări legate de virusul hepatitei C (VHC). Infecția cu VHC poate exercita un stimul cronic asupra sistemului imunitar. Interacțiunea dintre proteina E2 și CD81 din învelișul VHC atât pe hepatocite cât și pe limfocite poate fi un pas important în cascada evenimentelor. Translocarea T (14; 18) se găsește frecvent la persoanele infectate cu VHC, în special la pacienții cu MC. Activarea proto-oncogenei Bcl2 poate duce la supraviețuirea prelungită a celulelor B. Expansiunea celulelor B este responsabilă pentru producerea diferiților autoanticorpi, inclusiv factorul reumatoid și complexele imune crioprecipitabile. În consecință, pot apărea diverse tulburări autoimune și vasculită crioglobulinaemică. Într-o minoritate de cazuri, proliferarea indolentă a celulelor B poate fi complicată de limfom malign franc. VHC este factorul cauzal major al carcinomului hepatocelular; în plus, a fost ipotezată o posibilă legătură între VHC și cancerul tiroidian. Există o suprapunere clinicoserologică și patologică între diferite boli legate de VHC; sindromul mixt de crioglobulinemie reprezintă o răscruce între aceste tulburări autoimune și neoplazice.

HCV ȘI AUTOIMUNITATE

Asocierea între infecția cu virusul hepatitei C (VHC) și bolile

„Crioglobulinemia mixtă poate reprezenta o răscruce între o tulburare autoimună clasică și malignitate”

Din cauza unei posibile prejudecăți metodologice, în special în selecția pacienților între diferite studii, este dificil să se verifice dacă asocierea sugerată între VHC și unele tulburări imunologice (tabelul 2) este coincidentă sau dacă există o legătură patogenetică. Artrita reumatoidă clasică pare să fie mai puțin frecventă la pacienții cu VHC pozitiv, în timp ce se observă adesea o oligoartrită intermitentă, în general neerozivă, care implică articulații mari și mijlocii. 28 În general, artrita cronică asociată VHC la pacienții cu sau fără sindrom crioglobulinaemic se caracterizează printr-un curs clinic mai benign și un răspuns bun la steroizi cu doze mici și la tratamentul cu hidroxiclorochină. 28, 40 Glomerulonefrita membranoproliferativă izolată cu VHC pozitivă a fost descrisă 36; mai frecvent, nefropatia este una dintre complicațiile viscerale ale MC asociate VHC. 28 La acești pacienți, afectarea renală poate fi secundară depunerii glomerulare de VHC care conține crioglobuline și/sau formarea in situ a complexelor imune. 27, 28, 36, 41

Unele manifestări autoimune legate de VHC, și anume poliartrita, glomerulonefrita sau alveolita, pot fi un simptom izolat, adesea la pacienții cu MC foarte ușoară sau subclinică. Prin urmare, la acești pacienți ar trebui investigată cu atenție prezența concomitentă a complicațiilor severe legate de VHC, cum ar fi hepatita, vasculita sistemică sau limfomul. După cum s-a observat pentru MC, asocierea dintre VHC și alte boli autoimune arată o distribuție eterogenă geografic, 27, 28, 32, 35 sugerând și rolul cofactorilor importanți în aceste condiții.

HCV ȘI LIMFOPROLIFERAȚIE

Pacienții cu MC de tip II pot dezvolta un limfom cu celule B, de obicei după o perioadă lungă de urmărire. 52, 53 Această complicație poate fi legată de expansiunea periferică a celulelor B 54 și de infiltratele limfoide observate în ficat și măduva osoasă a pacienților cu MC. 55, 56 În special, aceste infiltrate au fost considerate de unii autori ca „limfoame timpurii”, deoarece sunt susținute de componente limfoide care nu se disting de cele ale leucemiei limfocitice cronice cu celule B/limfomului limfocitar mic (B-CLL) și imunocitomului (Ic) . 57 Cu toate acestea, spre deosebire de limfoamele sincere maligne, acestea tind să rămână nemodificate ani de zile sau chiar decenii și sunt urmate de tumori limfoide evidente doar în aproximativ 10% din cazuri. 20, 57 Aceste caracteristici justifică termenul recent propus de „tulburare limfoproliferativă monotipică cu semnificație nedeterminată (MLDUS)”. 20, 57 Interesant este că MLDUS de tip II legat de MC are cea mai mare incidență în aceleași zone geografice în care aproximativ 30% dintre pacienții cu BCL „idiopatică” prezintă, de asemenea, pozitivitate VHC și unde s-a observat o prevalență crescută a genotipului 2a/c VHC atât MC, cât și BCL. 20, 29

MLDUS asociat MC de tip II prezintă două tipare patologice principale; și anume, tipare asemănătoare B-CLL și asemănătoare Ic (fig 2). 20

Infiltratele limfoide ale MLDUS de tip B-CLL observate în biopsiile cu ac prelevate din ficat și din măduva osoasă sunt caracterizate printr-un amestec de limfocite mici, prolifocite și para-imunoblaste. 58 Biopsiile repetate nu prezintă de obicei expansiunea infiltratelor de celule B monotipice în măduva osoasă, iar în ficat acestea pot suferi chiar regresie histologică, în cazul evoluției cirotice. 57 În special, Monteverde și colab. Au raportat că la 14 pacienți cu MLDUS și MC de tip II, care au primit biopsii hepatice seriale și au prezentat evoluția hepatitei lor legate de VHC către ciroză sinceră, creșterea componentei inflamatorii a paralel cu reducerea infiltratelor monotipice. 57 În special, la câțiva pacienți cu MLDUS, cărora li s-au efectuat biopsii repetate ale măduvei osoase înainte și după administrarea interferonului, s-a observat regresia infiltratelor limfoide împreună cu eliminarea virusului. 59

Doar câteva studii au fost efectuate la nivel molecular. Magalini și colab. Au raportat pentru prima dată analiza prin microdisecție PCR a componentei celulelor B la 35 de infiltrate limfoide portal de la 11 pacienți cu VHC pozitivi (șapte cu și patru fără MC de tip II). 60 IgH PCR a arătat o singură bandă în 21 infiltrate, două benzi în 10 și trei benzi în patru. Comparația probelor amplificate de PCR IgH obținute din diferite agregate limfoide ale aceleiași biopsii a arătat că acestea diferă ca mărime. Aceste descoperiri sugerează că în ficat fiecare agregat derivă din proliferarea uneia sau a câtorva celule B fondatoare fără legătură. Astfel, în ciuda tiparului monotipic prezentat de imunohistochimie, se pare că limfoproliferarea este susținută de mai multe clone. Această ipoteză a găsit un sprijin suplimentar într-un raport recent de De Vita și colab, care a arătat că modelul de expansiune a celulelor B în 12 din 15 biopsii de măduvă osoasă de la pacienții cu VHC pozitiv cu MC de tip II a fost într-adevăr oligoclonal. 61

Unele grupuri au raportat că MLDUS prezintă adesea morfologie imunocitară (pentru o revizuire cuprinzătoare a subiectului, vezi Ferri și colegii 20). Cu toate acestea, aceasta nu a fost experiența noastră, iar discrepanța poate rezulta din diferențele de terminologie existente între clasificarea Kiel actualizată 62 și clasificarea REAL. 58 O analiză critică a rapoartelor din literatură relevă faptul că majoritatea proliferărilor de tip imunocitom descrise de alții nu îndeplinesc criteriile clasificării REAL. 62

În ciuda morfologiei și a expresiei monotipice a lanțului ușor Ig, limfoproliferarea care apare la pacienții cu VHC pozitiv cu MC de tip II nu poate fi considerată ca o afecțiune limfomatoasă reală deoarece: (1) este caracterizată de obicei prin oligoclonalitate și (2) limfomul malign evident. care în cele din urmă se dezvoltă în timpul urmăririi provine de obicei dintr-o clonă de celule B, alta decât cele care susțin MLDUS.

Alte descoperiri raportate în literatură în ultimii doi ani au crescut interesul pentru tulburările limfoproliferative la pacienții cu VHC pozitivi cu MC. În special, în 1997, prezența translocației t (14; 18) în limfocitele din sângele periferic detectate prin PCR a fost demonstrată pentru prima dată la persoanele infectate cu VHC. 63 Acest lucru a fost ulterior evaluat pe o serie mai mare de pacienți, 64 și a arătat un procent semnificativ ridicat de recombinare Bcl2 și supraexprimare atât în ​​hepatita de tip C (26%), cât și în VCH de tip II MC (71%), comparativ cu bolile hepatice cronice cu VHC negative. (4%). Translocarea T (14; 18) corelată cu prezența genotipului 2c VHC. 64 Descoperirile de mai sus sunt susținute de două studii recente folosind aceleași tehnici (AL Zignego și colab., Nepublicate, 2000) și analiza citogenetică și hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) cu sonde de vopsire 65; în ambele studii, majoritatea pacienților cu MC legat de VHC, în special de tip II, au avut celule B circulante pozitive t (14; 18).

„Limfoproliferarea legată de virusul hepatitei C, variind de la expansiunea benignă a celulelor B poli/oligoclonale frecvent observate în crioglobulinemia mixtă până la limfomul malign evident, este un proces multifactorial și multistep pentru care sunt probabil necesare mai multe aberații genetice”

Limfoproliferarea legată de virusul hepatitei C (VHC) prezintă similarități consistente cu modelul de limfomageneză deja acceptat pentru subiecții cu gastrită Helicobacter pylori pozitivă.