Abstract
Antioxidanții au fost studiați pentru capacitatea lor de a reduce efectele citotoxice ale radiațiilor în țesuturile normale timp de cel puțin 50 de ani. Cercetările timpurii au identificat antioxidanții care conțin sulf ca fiind cei cu cel mai benefic raport terapeutic, chiar dacă acești compuși au o toxicitate substanțială atunci când sunt administrați in-vivo. Alte molecule antioxidante (molecule mici și enzimatice) au fost studiate pentru capacitatea lor de a preveni toxicitatea radiației atât în ceea ce privește reducerea citotoxicității legate de radiații, cât și pentru reducerea efectelor indirecte ale radiațiilor, inclusiv daune oxidative pe termen lung. În cele din urmă, categoriile de protecție împotriva radiațiilor care nu sunt în primul rând antioxidanți, inclusiv cele care acționează prin accelerarea proliferării celulare (de exemplu, factori de creștere), prevenirea apoptozei, alte efecte de semnalizare celulară (de exemplu, modificatori ai semnalului citokinei) sau mărirea reparării ADN-ului, au toate efecte directe sau indirecte asupra stării redox celulare și a nivelurilor de antioxidanți endogeni. În această revizuire discutăm ce se știe despre proprietățile radioprotectoare ale antioxidanților și ce ne spun acele proprietăți despre ADN și alte ținte celulare ale radiației.
1. INTRODUCERE
Există mai multe tipuri de deteriorare a radiațiilor asupra țesuturilor normale. Tipurile de leziuni depind de celulele și organele iradiate, de doza și rata dozei expunerii și de timpul după expunere care este testat pentru un efect de radiație. Multe dintre tipurile de daune observate după iradiere pot fi ameliorate de antioxidanți. Această revizuire va prezenta o serie de procese toxicologice legate de radiații și va discuta rolul antioxidanților pe care îl poate juca în afectarea acestor procese în ceea ce privește tipurile celulare sau compartimentele probabile în care este utilizat un antioxidant. De asemenea, va fi explorat rolul pe care îl pot juca diferite combinații de antioxidanți în prevenirea fiecăruia dintre aceste efecte individuale.
2. COMPONENTELE CELULARE
Expunerea unei celule la radiații ionizante duce la formarea de radicali liberi în interiorul celulei, ducând la deteriorarea componentelor celulare. Aici vom oferi câteva exemple despre modul în care antioxidanții reduc sau previn efectele dăunătoare ale radiațiilor la trei ținte sensibile din celulă, nucleu, membrane celulare și mitocondrii.
2.1. Nucleu
2.1.1. Efecte imediate de către antioxidanți
La fel ca antioxidanții sintetici (de exemplu, amifostină, captopril și NAC), antioxidanții derivați din surse naturale prezintă, de asemenea, efecte modificatoare de doză asupra deteriorării ADN-ului și supraviețuirii celulelor atunci când sunt prezenți în momentul iradierii. Această protecție imediată este mediată de eliminarea radicalilor. De exemplu, există o serie de antioxidanți, incluzând cofeina, melatonina, flavonoidele, polifenolii și alte fitochimicale (de exemplu, albana), despre care se arată că reduc daunele provocate de radiații, fie în plasmidă, fie în ADN-ul celular, prin eliminarea radicalilor de oxigen și/sau peroxizi. 7-12
2.1.2. Efecte radioprotectoare cronice de către antioxidanți
2.2. Membranele
Se știe că forma activă a vitaminei E din membrane este menținută prin reacții cu acid ascorbic. 29 Fără acest mecanism regenerativ, forma activă a vitaminei E s-ar epuiza rapid în membrane. Prin urmare, proprietățile optime ale antioxidanților proiectați pentru a proteja membranele celulare sunt: 1) capacitatea de a elimina radicalii lipidici și de a reacționa cu peroxizii lipidici din membrane la concentrații care nu vor modifica structura sau proprietățile membranei și 2) asigură maximul interacțiunea compusului cu agenți reductori citosolici (acid ascorbic sau GSH) pentru a regenera antioxidantul. Această strategie necesită, de asemenea, utilizarea terapiei cu antioxidanți multipli, de exemplu, combinația de vitamina E și vitamina C, care oferă atât o protecție eficientă a membranelor, cât și o rezistență crescută la celule. 30, 31
2.3. Mitocondriile
tabelul 1
Diferențe caracteristice între ADN din nucleu și mitocondrii.
| Dimensiunea țintă | Sub 30.000 de gene | 37 de gene | Mitocondriile |
| Raport ADN/genă | Înalt | Scăzut | Nucleu |
| Tensiunea oxigenului | Normoxic | Potențial hipoxic | Mitocondriile |
| Capacitate de reparare | > 99,9% SSB și 98% DSB reparat | Reparație redusă | Nucleu |
| Copii genetice | O copie duplicat pe celulă | Număr mare de replică pe celulă | Mitocondriile |
| Niveluri radicale | Radical scăzut mediu inconjurator | Radical înalt mediu inconjurator | Nucleu |
| Nivelul antioxidant | Antioxidant moderat mediu inconjurator | Antioxidant ridicat mediu inconjurator | Mitocondriile |
ADN-ul din nucleu și mitocondrii are medii oxidative diferite și mecanisme pentru repararea daunelor oxidative. Acest lucru duce la diferite răspunsuri temporare și funcționale la deteriorarea ADN după iradiere. ADN-ul mitocondrial are un avantaj în cazul radiațiilor datorită masei sale reduse, numărului mare de replici și capacității sale antioxidante ridicate în mod natural. ADN-ul nuclear se bucură de un set puternic de căi de reparare a ADN mediate enzimatic; ADN-ul mitocondrial se bazează în schimb mai mult pe prezența antioxidanților. Datorită gradului mai redus de capacitate de reparare și fidelității daunelor directe în ADN-ul mitocondrial, radiația continuă a dozei reduse și manifestarea foarte târzie a deteriorării radiațiilor pot fi un dezavantaj relativ pentru ADN-ul mitocondrial în comparație cu ADN-ul nuclear. După radiații terapeutice sau alte expuneri la doze mari sau la doze mari, citotoxicitatea precoce nu se datorează probabil deteriorării ADN a mitocondriilor. Nu există studii cuprinzătoare privind toxicitatea tardivă a radiațiilor asupra mitocondriilor, astfel încât gradul în care acest organet afectează anumite scenarii de radiații luni sau ani după expunere rămâne necunoscut.
O consecință a generării de energie mitocondrială (sinteza ATP) este evoluția căldurii (entropie) și producția de ROS. Mitocondriile au o capacitate antioxidantă inerentă (de exemplu, interacțiunea dintre GSH, GPx, glutation reductază [GRd] și MnSOD) pentru a contracara o mare parte din ROS. Stresorii, precum radiațiile ionizante, afectează funcția mitocondrială, ducând probabil la producerea suplimentară de ROS, care poate copleși capacitatea antioxidantă a organului. ROSul necondiționat poate produce daune suplimentare componentelor mitocondriale, inclusiv ADN-ului mitocondrial, ducând la leziuni mitocondriale suplimentare și la formarea ROS. Furnizarea de capacitate antioxidantă suplimentară pentru mitocondrii, fie prin absorbția unor agenți antioxidanți suplimentari, cum ar fi vitamina E, fie prin creșterea nivelului de GSH și enzime antioxidante mitocondriale, poate oferi tamponul antioxidant necesar pentru eliminarea ROS suplimentar produs ca o consecință a expunerii la radiații și, prin urmare, la minimizarea deteriorarea mitocondriilor și a ADN-ului acestuia.
Antioxidantul, melatonina, este deosebit de eficient în protejarea mitocondriilor prin creșterea eficienței fosforilării oxidative, reducând astfel scurgerea de electroni din lanțul de transport al electronilor. 8 Reducerea scurgerii electronilor scade formarea ROS din acești electroni și, prin urmare, deteriorarea mitocondriilor. În plus, melatonina induce nivelurile de enzime antioxidante, cum ar fi GPx și, mai important, crește, de asemenea, nivelul GSH în celulă. Acest ultim efect poate reduce nivelurile de radicali de oxigen și peroxizi induși de radiații în mitocondrii prin disponibilitatea crescută a glutationului pentru ciclul GSH/GSSG care este utilizat în regenerarea GPx. 8 Un ciclu redox similar a fost propus pentru WR-1065 pentru a explica regenerarea tiolului după ce acesta este convertit în forma disulfură în urma reacțiilor cu peroxizi lipidici din membrana mitocondrială. În acest caz, forma disulfură a WR-1065 este reciclată la starea redusă prin oxidarea GSH la disulfură, GSSG. GSSG este apoi redus la GSH de GRd. 39
Protejarea mitocondriilor poate fi facilitată în continuare prin dezvoltarea de antioxidanți care sunt proiectați fie pentru absorbția crescută a mitocondriilor, fie pentru creșterea activității enzimelor antioxidante. Legarea grupului funcțional încărcat pozitiv, ionul alchil-trifenil-fosfoniu, la vitamina E sau ubiquinonă (CoQ) a crescut absorbția acestor antioxidanți în matricea mitocondrială. 23 Cu toate acestea, studiile pentru a determina modul în care această modificare structurală ar putea influența radioprotecția mitocondriilor nu au fost încă efectuate. S-a demonstrat că creșterea nivelului de activitate enzimatică antioxidantă în mitocondrii se produce odată cu administrarea de mimetice SOD sau prin supraexprimarea MnSOD prin transfecția unui transgen. 40 O altă abordare a creșterii conținutului mitocondrial al unui antioxidant este de a profita de pH-ul scăzut în afara membranei interioare a mitocrondriului, prin care grupurile funcționale ale compusului suferă protonație pentru a schimba sarcina pe moleculă și, astfel, pentru a preveni eliminarea compusului din mitocondrie.
3. APOPTOZA
Speciile de oxigen reactiv joacă un rol esențial în inițierea apoptozei, iar antioxidanții s-au dovedit a avea capacitatea de a inhiba apoptoza. Acest efect inhibitor pare să apară printr-o serie de căi, dar are ca rezultat comun păstrarea integrității membranei mitocondriale și gradientul electrochimic (ΔP) de-a lungul membranei. S-a sugerat că eliminarea ROS de către antioxidanți interferează cu inițierea apoptozei prin epuizarea nivelurilor ROS în celule și menținerea integrității membranei. De asemenea, antioxidanții precum derivatul solubil în apă al vitaminei E, trolox, reduc atât peroxidarea membranei lipidice, cât și absorbția de calciu după iradiere, inhibând astfel apoptoza. 42 Reducerea peroxizilor lipidici și scăderea indicilor apoptotici s-au găsit și la șoarecii iradiați tratați fie cu SOD sau, mai eficient, cu combinația de catalază și trolox. 43
4.1. Mediatori inflamatori
Interesant este că citokinele pot fi radioprotectoare prin inducerea nivelurilor de SOD. De exemplu, pretratarea șoarecilor cu interleukină-1 cu douăzeci de ore înainte de a primi o doză letală (8 Gy) de radiații sa dovedit a spori radiorezistența celulelor măduvei osoase. 61 S-a sugerat că un motiv pentru efectul radioprotector al citokinei este expresia crescută a MnSOD în celulele măduvei osoase care a rezultat din pretratarea citokinei. În mod similar, s-a demonstrat că factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) induce MnSOD în celulele stem hematopoietice cu efect radioprotector concomitent. 62
5. CONCLUZIE
Impactul radiației asupra ADN-ului mitocondrial și, prin urmare, sănătatea reproductivă pe termen lung a mitocondriilor, reproducerea celulei și asupra stării redox și energetice celulare nu a fost studiat în detaliu. Consecințele pe termen lung ale radiațiilor pot fi foarte dependente de acest mecanism de toxicitate a radiațiilor și pot fi mult atenuate de antioxidanți proiectați corespunzător.
În ceea ce se știe despre efectele radioprotectoare ale antioxidanților asupra efectelor radiațiilor tardive în țesuturi, în special pentru antioxidanții non-proteici, există doar o înțelegere limitată a acestor efecte la nivel mecanic. Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare privind compușii antioxidanți actuali și noi pentru a analiza aceste efecte și alte efecte radioprotectoare asupra antioxidanților din celulele și țesuturile iradiate pentru a sprijini abordările raționale în proiectarea antioxidanților ca radioprotectori.
MULȚUMIRI
Această cercetare a fost susținută de Centrul pentru Programul de Măsuri Medicale împotriva Radiațiilor, U19-> AI067733, Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase.
- 7 moduri ușoare de a vă reduce expunerea la formaldehidă
- 45 de alimente populare; Băuturi pentru a reduce grăsimea de pe burtă acasă de surabhi
- 5 sfaturi dietetice pentru a vă ajuta să vă îndepliniți obiectivul caloric, să reduceți foamea; slăbi - Anne Till
- Scaun AB Twister (pierdeți grăsime, ridicați, sală de gimnastică, reduceți) - Exerciții și fitness - forță, pierdere de grăsime, greutate
- 10 moduri simple de a reduce grăsimile, uleiul și grăsimile care intră în canalele de bucătărie - Mechline