Articolul de cercetare Volumul 10 Numărul 3
SM Tkach, 1 YH Kuzenko, 1 YZ Dynia 2
1 Centrul de cercetare aplicată pentru chirurgia endocrină, transplantul de organe și țesuturi endocrine al Ministerului Sănătății din Ucraina, Ucraina
2 Centrul de cercetare aplicată pentru chirurgia endocrină, transplantul de organe și țesuturi endocrine al Ministerului Sănătății din Ucraina, Ucraina
3 Institutul de Gerontologie n.a. DF Chebotarev, Ucraina
Corespondenţă:
Primit: 03 mai 2019 | Publicat: 3 iunie 2019
Citare: Tkach SM, Kuzenko YH, Dorofeyev AE și colab. Transplantul de microbiote fecale: consensul european și prima experiență ucraineană. Gastroenterol Hepatol Acces liber. 2019; 10 (3): 138-143 DOI: 10.15406/ghoa.2019.10.00372
Transplantul microbiotei fecaleA: Consens european și prima experiență ucraineană
Obiectiv: pentru a stabili eficiența transplantului de microbiote fecale (FMT) la pacienții cu diverse boli intestinale.
Material si metode: de la sfârșitul anului 2015 până în prezent, au fost efectuate 46 de proceduri unice de FMT într-un centru, dintre care 22 au fost materiale proaspete, 24 au fost congelate de la donatori sănătoși. Selecția și pregătirea donatorilor pentru FMT a fost efectuată în conformitate cu consensul european privind FMT, publicat sub formă de recomandări clinice pentru medici în 2017. Printre pacienții selectați s-au numărat 22 de femei și 24 de bărbați cu vârsta cuprinsă între 28 și 52 de ani (vârsta medie - 40,2+ 10.6 ani). Principalele indicații pentru FMT au fost sindromul intestinului iritabil predominant cu diaree postinfectioasă (IBS-D) - 15 pacienți, colită ulcerativă nespecifică (UC) - 12 pacienți, boala Crohn (CD) - 6 pacienți, diaree asociată cu antibiotice (AAD) - 5 pacienți, colită pseudomembranoasă asociată cu C. difficile (PMC) - 4 pacienți.
Rezultate: la toți pacienții cu PMC asociată cu C.dificil după o singură FMT, s-a observat îmbunătățirea clinică și un focar de remisie profundă care a fost prelungit în acest moment. Eficacitatea ridicată a FMT a fost, de asemenea, observată în AAD (îmbunătățirea clinică la 80% dintre pacienți), IBS-D postinfecțioase și UC (îmbunătățirea clinică la 66,6% dintre pacienți). La pacienții cu CD, eficacitatea FMT a fost mai mică (50%), efectele secundare imediate la 1 pacient au fost observate sub formă de febră și dureri abdominale care s-au rezolvat în decurs de o săptămână. În observațiile noastre nu au fost observate alte efecte secundare semnificative clinic semnificative ale FMT.
Concluzii: luând în considerare experiența proprie și recomandările consensului european privind FMT, se poate concluziona că FMT este o intervenție terapeutică importantă și extrem de eficientă în tratamentul Clostridium difficile și a PMC asociate. În plus, FMT este un tratament promițător și eficient pentru alte tulburări asociate cu modificări ale microbiotei intestinale, în special bolile inflamatorii intestinale, IBD-D și AAD.
Cuvinte cheie: transplant de microbiote fecale, boli intestinale
FM, microbiota fecală; FMT, transplant de microbiote fecale; UEG, gastroenterologie europeană unită; IBD, boală inflamatorie a intestinului; ECR, studii clinice randomizate; DM, diabet zaharat; IBS, sindromul intestinului iritabil
Înțelegerea rolului microbiotei fecale (FM) în patogeneza diferitelor boli, în special gastroenterologice și metabolice, precum și noile oportunități pentru terapia care utilizează modificarea FM, sa dovedit a fi cea mai importantă dintre progresele medicale din ultimul deceniu. 1-3 Numărul de studii clinice și publicații conexe este calculat în sute de articole autorizate în ultimul deceniu. Interesul pentru FM a crescut semnificativ de când au fost lansate primele rapoarte privind eficiența terapeutică izbitoare a transplantului de microbiote fecale (FMT) în colita pseudomembranoasă, precum și alte enteropatii refractare la terapia convențională. 4.5
FMT este o procedură terapeutică într-un singur pas, care permite restabilirea rapidă a microbiomului normal al colonului. În octombrie 2013, la a XXI-a săptămână europeană a gastroenterologiei unite (UEG), FMT a fost introdusă ca una dintre cele mai semnificative 3 realizări ale gastroenterologiei în 2013. De câteva decenii, FMT a fost efectuată doar în câteva centre din întreaga lume și, în general, doar ca ultimă recurge la pacienții cu infecție recidivantă cu C. difficile. 1.6
În prezent, există deja câteva sute de publicații care raportează atât cazuri clinice, cât și studii clinice randomizate (ECA) care au relevat aproximativ 90% toxicitate cumulativă a FMT în tratamentul infecției recidivante cu C. difficile, excluzând reacțiile adverse relevante din punct de vedere clinic. Mai mult, în ultimii ani, mii de proceduri de FMT de succes au fost efectuate la nivel mondial, dovedindu-se eficiente nu numai în infecția severă recidivantă cu C. difficile, ci și în bolile inflamatorii intestinale (IBD), disbioza intestinală și sindromul intestinului iritabil (IBS) 7-9 Mai mult, lucrările au apărut demonstrând eficiența FMT fie în boli non-gastrointestinale - diabet zaharat (DM) și rezistență la insulină, obezitate, scleroză multiplă, purpură trombocitopenică idiopatică etc. 1.10
În ultimii 3 ani, FMT a fost efectuat sistematic în Ucraina. Prima experiență ucraineană și rezultatele FMT obținute într-un centru în diferite patologii.
Scopul studiului a fost de a evalua eficacitatea și siguranța utilizării TM la pacienții cu diferite boli, la care terapia standard a fost ineficientă.
Materiale și metode
De la sfârșitul anului 2015 și până în prezent la Centrul de cercetare aplicată ucraineană pentru chirurgie endocrină, transplant endocrin de organe și țesuturi din Ministerul Sănătății din Ucraina au fost efectuate 46 de proceduri FMT cu o singură etapă, dintre care 22 folosind material proaspăt și 24 - congelate probe fecale de la donatori sănătoși. Au fost 22 de femei și 24 de bărbați cu vârsta cuprinsă între 28-52 ani (vârsta medie - 40,2 ± 10,6 ani) printre subiecții selectați.
FMT a fost aprobat de Comitetul local de bioetică al Centrului ucrainean de cercetare aplicată pentru chirurgie endocrină, transplant endocrin de organe și țesuturi al Ministerului Sănătății din Ucraina (protocolul nr. 4/2015, 08.04.2015) Toți pacienții au semnat consimțământul informat.
Terapia FMT a fost recomandată pacienților care nu au avut un răspuns clinic la terapia standard de bază a bolii. În cazul IBD (UC și CD), pacienții nu au răspuns la tratamentul cu mesalazină, steroizi topici și sistemici. Pacienții cu colită pseudomembranoasă și diaree asociată cu antibiotice nu au răspuns la tratamentul cu vancomicină. Pacienții cu IBS-D post-infecțios nu au răspuns la tratament prin tratament standard cu rifaximină, probiotice, spasmolitice. Pacienții cu diabet zaharat și obezitate au prezentat DM tip 2 în stadiul subcompensării, dar nu au reușit să piardă în greutate.
Având în vedere că toți pacienții selectați pentru FMT au avut terapie standard care nu a fost eficientă, nu a fost utilizată comparația cu grupul de control.
O altă problemă critică a fost testarea donatorilor. În conformitate cu liniile directoare, donatorii eligibili pentru FMT și-au livrat probele de sânge și scaun cu cel puțin 4 săptămâni înainte de data livrării (Tabelul 3). Dacă nu s-au raportat modificări ale stării generale de sănătate a donatorului, testele s-au repetat în 8 săptămâni. Pregătirea probei de scaun este problema critică suplimentară atunci când se efectuează FMT. Deși protocoalele utilizate în diferite studii sunt similare, ne-am lipit de anumite etape, prezentate în Tabelul 4, pentru prepararea probelor de scaun proaspăt. Am folosit material fecal și soluție salină sterilă de 0,9%, în raport de 1: 5 (30-50g de fecale diluate în 150ml de soluție salină). După omogenizarea solidelor au fost extrase folosind tifon, filtru de ceai sau dispozitive identice și suspensia a fost transferată într-un recipient steril.
Parametrii
Valoare
% din greutatea totală
Colita ulcerativă (UC)
Boala Crohn (CD)
Diaree asociată cu antibiotice (AAD)
IBS postinfecțios însoțit de diaree
Tulburări metabolice (tip 2 DM + obezitate)
FMT -
probe proaspete
FMT -
probe congelate
tabelul 1 Caracteristicile clinice ale pacienților expuși la FMT
Motive infecțioase
Boli actuale din istoricul medical trecut (HIV, VHB sau VHC, sifilis, virusul limfotrop T uman 1 și 2, malarie, tripanosomioză, tuberculoză)
Boală infecțioasă necontrolată diagnosticată
Comportamentul sexual asociat cu un risc ridicat de boli cu transmitere sexuală
Istoricul transplantului de organe/țesuturi
Transfuzie de sânge (25)
Utilizarea medicamentelor care afectează compoziția microbiomului intestinal
În prezent, principala și singura indicație aprobată oficial pentru FMT este încă colita pseudomembranoasă (PC) cauzată de infecția cu C. difficile. Liniile directoare subliniază faptul că transferul microbiotei fecale de la un donator sănătos la un beneficiar în FMT, poate duce la restabilirea normală a microbiomului în colonul afectat și tinde să inverseze complet simptomele. Mai multe ECA deschise au indicat o recuperare mai mare indusă de FMT în PC comparativ cu vancomicina (94% și 90% spre deosebire de 31% și respectiv 26%) și, prin urmare, aceste studii au fost chiar suspendate. 11,12 În câteva recenzii și metaanalize sistematice, recuperarea indusă de FMT de la PC a variat de la 85% la 89,7%. 2-4,7 FMT a demonstrat siguranța excelentă cel puțin, pe termen scurt, deoarece au avut loc doar câteva cazuri când au fost raportate efecte adverse ușoare. 10 Deși teoretic transmiterea agenților patogeni potențial periculoși, care au fost inactivi de-a lungul deceniilor, este considerată posibilă, acest risc ar trebui luat în considerare în contextul raportului beneficiu-beneficiu favorabil, deoarece FMT este cea mai eficientă intervenție terapeutică în PC și viață - economisirea terapiei pentru acești pacienți. Din această perspectivă, adoptarea pe scară largă a FMT în practica clinică este recomandată atât pentru tratamentul cu PC sever, cât și pentru cel ușor. 1
Conform datelor meta-analizei, în ceea ce privește rezultatele FMT în timpul tratamentului cu PC, nu există nicio diferență substanțială între pacientul selectat și donatorii sănătoși anonimi. 7 Implicarea atât a donatorilor de FMT înrudiți, cât și a celor care nu au legătură, a oferit rezultate excelente ale PC-ului în mai multe RCT și serii mari de cazuri-control. 3,4 Cu toate acestea, pentru moment nu există studii randomizate care compară direct aceste categorii de donatori. Implicarea donatorilor neafiliați poate fi utilă în centrele FMT care se ocupă cu un număr mare de pacienți pentru a răspunde cerințelor tipului curent de tratament. Accesibilitatea băncii scaune în aceste centre este de o prioritate maximă.
În practica clinică, fecalele sunt administrate în moduri diferite - prin gastroscopie, clismă sau prin tractul gastro-intestinal superior (canalul de operare al unui gastroscop, tub nazogastric sau nasojejunal). Diverse analize sistematice și meta-analize au sugerat colonoscopia ca fiind cea mai eficientă și mai sigură tehnică de administrare a transplantului de fecale. 3,5,11 În funcție de starea generală de sănătate a destinatarului, 200-500 mg de suspensie fecală a donatorului, preparată din 20-100 g de fecale, pot fi administrate în siguranță prin canalul de operare al unui colonoscop atât în colonul drept (de preferință), cât și în cel stâng. În cazul utilizării unui colonoscop ca instrument de administrare, primitorii sunt tratați cu polietilenglicol ca întotdeauna înainte de colonoscopie. 1.11
FMT poate fi efectuat folosind o anemă. Într-un astfel de caz, pacienții trebuie să păstreze materialul introdus timp de cel puțin 30 de minute și să se întindă pe spate pentru a minimiza riscul de defecare. Suspensia fecală poate fi administrată și prin canalul de operare al unui gastroscop, nazogastric, nasojejunal sau gastrostomie. Pacienții trebuie să rămână în poziție verticală timp de 4 ore după perfuzie pentru a preveni aspirația.
FMT tinde să fie o intervenție sigură chiar și la pacienții imunocompromiși și critici, indiferent de modul de administrare. În condiții severe, clisma ar trebui să fie preferabilă. Incidența efectelor adverse severe la pacienții expuși la administrarea de transplant fecal prin tractul gastro-intestinal superior este ușor mai mare. Astfel, la unii pacienți a fost raportată progresia febrei și a pneumoniei de aspirație datorată greață și vărsături. 10 În Moayyedi și colab. au fost diagnosticate abcese rectale la 15 pacienți în urma administrării cu clismă. 8
FMT poate fi repetat atunci când este necesar, în special în caz de eșec al tratamentului sau recidivă a colitei pseudomembranoase. 1,4,5,11 Succesul FMT poate depinde și de cantitatea de suspensie administrată și poate fi îmbunătățită prin perfuziile repetate multiple. Factorii care afectează negativ rezultatele FMT pot include cantitatea insuficientă de fecale donatoare, colita severă și/sau tratamentul antibiotic continuu. În cazul unui răspuns clinic insuficient sau al eșecului acestuia, se recomandă utilizarea materialului fecal de la un alt donator. Se consideră că, pe lângă performanțele FMT repetate în IBD, rata de succes crește, deși nu sunt furnizate dovezi convingătoare. 1
În starea satisfăcătoare a pacientului, FMT se efectuează frecvent în ambulatoriu. Durata perioadei de urmărire după FMT nu este încă determinată, deoarece depinde de modul de administrare, comorbiditate și starea generală de sănătate. Cele mai frecvente efecte adverse pe termen scurt după FMT în colita pseudomembranoasă au fost diareea, spasmele abdominale, eructația, constipația, febra, precum și bacteriemia și perforația gram-negative. 1.10 Diareea, balonarea abdominală și spasmele, febra și progresia bolii au fost raportate frecvent în IBD. Un pacient a murit după regurgitarea materialului fecal administrat în duoden sub anestezie generală. Un alt pacient a dezvoltat șoc septic și megacolon toxic după administrarea scaunului donator în tot tubul nazogastric preinserat. Un pacient a dezvoltat șoc septic datorită aspirației fecalelor după FMT efectuat în cadrul unei gastroscopii. 10
Periodicitatea și durata monitorizării efectelor adverse pe termen lung după FMT nu sunt încă definite, deoarece necesită descoperiri clinice și analitice suplimentare. În prezent, rapoartele sunt disponibile pentru cazuri individuale de creștere în greutate, dezvoltarea neuropatiei periferice, sindromul Sjögren, purpura trombocitopenică idiopatică și artrita reumatoidă. 1,10 În același timp, există un număr mare de rapoarte privind îmbunătățirea altor boli gastro-intestinale după FMT, în special IBS, IBD, constipație cronică, diaree asociată cu antibiotice (AAD). 1,9,14 Conform analizei sistematice cu meta-analiză (Costello SP și colab., 2017) în special, FMT a contribuit la inducerea remisiunii UC la 24-32% dintre pacienți, comparativ cu 5-20% tratați convențional și remisiunea clinică a fost raportată la 39-55% dintre pacienți, comparativ cu 20-24% tratați convențional. Sunt disponibile cantitatea mare de date referitoare la eficiența FMT în bolile extraintestinale, cum ar fi boala Parkinson, scleroza multiplă, purpura trombocitopenică idiopatică, tulburările metabolice (obezitate, diabet zaharat) și bolile copiilor. 1
Conform liniilor directoare, pacienții expuși la FMT ar trebui să rămână sub îngrijire cel puțin 8 săptămâni. Răspunsul la tratament implică îmbunătățirea clinică, cum ar fi frecvența mai mică a defecației și o consistență mai bună a scaunului, îmbunătățirea altor parametri ai severității bolii (descoperiri de laborator, radiologice sau endoscopice). Testul suplimentar pentru C. Difficile nu este de obicei recomandat, deoarece toxinele pot circula pentru perioada suplimentară de câteva săptămâni. 1
Ca și în cazul altor proceduri medicale instrumentale, înainte de FMT, este necesară o perioadă determinată pentru educația specială. Prin urmare, medicii care doresc să pună în aplicare FMT în centrele lor ar trebui să primească instruire introductivă care cuprinde de obicei mai multe părți: instruire clinică incluzând selecția donatorului și destinatarului, instruire microbiologică (prepararea materialului fecal proaspăt și congelat), efectuarea procedurii în sine folosind diferite moduri de administrare (clismă), colonoscopie, tub nazoduodenal/nazojejunal), monitorizarea pacientului după FMT.
Astfel, pe baza consensului european și a experienței directe, putem concluziona că transplantul de fecale pare a fi o intervenție terapeutică valoroasă și eficientă destinată tratamentului infecției cu Clostridium difficile și a colitei pseudomembranoase asociate. Mai mult, cele mai recente descoperiri dezvăluie FMT ca metodă terapeutică în perspectivă și eficientă în alte tulburări asociate cu microbiomul care afectează, în special bolile inflamatorii intestinale, IBS, diareea asociată cu antibiotice. Eficiența FMT în bolile extraintestinale, demonstrată în cadrul studiului și a anumitor studii clinice de urmărire, necesită o analiză ulterioară. Pentru implementarea pe scară largă a FMT în practica clinică în Ucraina, sunt necesare construirea unor centre specializate de FMT și o pregătire profesională adecvată, respectând orientările bazate pe date fiabile.
Luând în considerare experiența proprie și recomandările consensului european privind FMT, se poate concluziona că FMT este o intervenție terapeutică importantă și extrem de eficientă în tratamentul Clostridium difficile și a PMC asociate. În plus, FMT este un tratament promițător și eficient pentru alte tulburări asociate cu modificări ale microbiotei intestinale, în special bolile inflamatorii intestinale, IBD-D și AAD.