Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Unitatea de imagistică moleculară, Centrul Național Spaniol de Cercetare a Cancerului (CNIO), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Departamentul de Sănătate Animală și Anatomie, Școala de Medicină Veterinară, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Departamentul de Sănătate Animală și Anatomie, Școala de Medicină Veterinară, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Unitatea de imagistică moleculară, Centrul Național Spaniol de Cercetare a Cancerului (CNIO), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Departamentul de Sănătate Animală și Anatomie, Școala de Medicină Veterinară, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
Departamentul de Sănătate Animală și Anatomie, Școala de Medicină Veterinară, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitatea Autonomă din Barcelona, Bellaterra, Spania
CIBER Diabetes and Metabolic Associations (CIBERDEM), Madrid, Spania
- Veronica Jimenez 1, 2, 3, ‡,
- Claudia Jambrina 1, 2, 3, ‡,
- Estefania Casana 1, 2, 3,
- Victor Sacristan 1, 2, 3,
- Sergio Muñoz 1, 2, 3,
- Sara Darriba 1, 2, 3,
- Jordi Rodó 1, 2, 3,
- Cristina Mallol 1, 2, 3,
- Miquel Garcia 1, 2, 3,
- Xavier León 1, 2, 3,
- Sara Marcó 1, 2, 3,
- Albert Ribera 1, 2, 3,
- Yvette Elias 1, 2, 3,
- Alba Casellas 1, 2, 3,
- Ignasi Grass 1, 2, 3,
- Gemma Elias 1, 2, 3,
- Turul Ferré 1, 3,
- Sandra Motas 1, 2, 3,
- Sylvie Franckhauser 1, 3,
- Francisca Mulero 3, 4,
- Marc Navarro 1, 3, 5,
- Virginia Haurigot 1, 2, 3,
- Iisus Ruberte 1, 3, 5 și
- Fatima Bosch *, 1, 2, 3
- 1 Centrul de Biotehnologie Animală și Terapie Genică (CBATEG), Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
- 2 Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
- 3 CIBER Diabet și asociații metabolice (CIBERDEM), Madrid, Spania
- 4 unitate de imagistică moleculară, Centrul Național Spaniol de Cercetare a Cancerului (CNIO), Madrid, Spania
- 5 Departamentul de Sănătate Animală și Anatomie, Școala de Medicină Veterinară, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spania
- ‡ Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare
* Autorul corespunzator. Tel: +34 93 581 41 82; E-mail: [e-mail protejat]
Abstract
Prevalența diabetului de tip 2 (T2D) și a obezității crește la nivel mondial. Terapiile disponibile în prezent nu sunt potrivite pentru toți pacienții din populația obeză eterogenă/T2D, de unde necesitatea tratamentelor noi. Factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) este considerat un agent terapeutic promițător pentru T2D/obezitate. FGF21 nativ are, totuși, proprietăți farmacocinetice slabe, făcând terapia genică o strategie atractivă pentru a atinge niveluri circulante susținute ale acestei proteine. Aici, vectorii virali adeno-asociați (AAV) au fost folosiți pentru a proiecta genetic ficatul, țesutul adipos sau mușchiul scheletic pentru a secreta FGF21. Tratamentul animalelor sub hrană alimentară cu conținut ridicat de grăsimi pe termen lung sau al șoarecilor ob/ob a dus la reduceri semnificative ale greutății corporale, hipertrofie și inflamație a țesutului adipos, steatoză hepatică, inflamație și fibroză și rezistență la insulină timp de> 1 an. Acest efect terapeutic a fost realizat în absența efectelor secundare, în ciuda FGF21 seric crescut continuu. În plus, supraproducția FGF21 la animalele sănătoase hrănite cu o dietă standard a împiedicat creșterea în greutate și rezistența la insulină asociate îmbătrânirii. Studiul nostru subliniază potențialul terapiei genice FGF21 pentru a trata obezitatea, rezistența la insulină și T2D.
Rezumat
Acest studiu descrie utilizarea vectorilor virali adeno-asociați (AAV) pentru a realiza o producție pe termen lung a factorului de creștere a fibroblastilor 21 (FGF21) pentru a trata obezitatea și rezistența la insulină. Transferul genei AAV - FGF21 la animale sănătoase a împiedicat, de asemenea, creșterea în greutate asociată vârstei și rezistența la insulină.
- O administrare unică a unui vector AAV care codifică FGF21 contracarează obezitatea și rezistența la insulină pentru mai mult de un an.
- Abordarea funcționează în două modele animale diferite de obezitate, induse fie de dietă, fie de mutații genetice.
- Administrarea de AAV - FGF21 la animale sănătoase favorizează îmbătrânirea sănătoasă.
- Efectele farmacologice AAV - FGF21 sunt demonstrate după ingineria genetică a 3 țesuturi diferite (ficat, țesut adipos și mușchi scheletic).
- Terapia genică FGF21 deține un mare potențial translațional în lupta împotriva rezistenței la insulină, T2D, obezitate și comorbidități conexe.
- Sensibilitate crescută la obezitate indusă de dietă și rezistență la insulină la șoareci lipsiți de 4E-BP1 și
- Terapia genică a obezității în sindromul Prader-Willi de un vector BDNF autoreglator
- Empagliflozin inversează obezitatea și rezistența la insulină prin rumenirea grăsimilor și alternativă
- Ramificat zilnic - Aportul de aminoacizi în lanț și riscurile obezității și rezistenței la insulină la copii A
- Frontiere de la rezistența obezității la previziune și prevenire a obezității Frontiere în neuroștiințe