• Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Reimprimări și permisiuni
  • Obțineți acces /doi/full/10.1517/17425255.2012.695346?needAccess=true

Introducere: In vitro profilarea metabolică a citocromului P450 (CYP450) este urmărită pe larg pentru a optimiza proprietățile medicamentelor. Cu toate acestea, in vivo clearance-ul a jumătate din toate entitățile chimice noi (NCE) rămâne slab previzionat de metabolismul CYP450, pe baza datelor farmacocinetice ale șobolanilor Novartis. Calea convențională către iluminarea driverelor cheie ale in vivo eliminarea dincolo de metabolismul hepatic este, frecvent, procesul de eliminare, o practică care consumă mult timp și uneori consumă resurse. Un diagnostic mai agil și mai eficient al eliminării medicamentelor este imperativ pentru a sprijini optimizarea chimiei de astăzi.

cale

Domenii acoperite: Acest articol revizuiește in vitro - in vivo analiza corelației clearance-ului (IVIVC) a medicamentelor și NCE, inclusiv in Silicon avansuri, in vitro oportunități pentru caracterizarea autorizației și îndrumări pentru interpretarea corectă a datelor privind autorizarea. Mecanisme potențiale pentru subestimarea și supraestimarea in vivo clearance obținut de la in vitro abordările sunt revizuite. Articolul oferă o perspectivă asupra unui PATH practic (Probe ADME și Test Hypotheses) pentru analiza datelor de descoperire care poate îmbogăți dezvoltarea IVIVC și poate ghida o utilizare mai eficientă a setului de instrumente ADME-PK.

Opinia expertului: In vitro măsurătorile de stabilitate hepatică CYP450 rămân cel mai practic mod de triaj pentru pasivele metabolice ridicate. Clearance-ul este un proces complex care implică mecanisme multiple și mulți factori tind să fie neglijați în analizele de corelație de rutină. Legarea proteinei de echilibru, permeabilitatea intrinsecă și ionizarea pot oferi o perspectivă asupra clearance-ului limitat de distribuție. În plus, caracterul hidrofob și interacțiunea transportorului pot fi valoroase în diagnosticarea căilor dominante de clearance. Se așteaptă ca o abordare integrată ADME a interogării de autorizare să ajute la rafinarea in vitro - in silico strategii care ghidează chimia medicamentoasă.

Mulțumiri

Autorii recunosc în mod specific P Nguyen, B Snodgrass și C Boiselle pentru generația de in vitro date de autorizare și pentru discuții valoroase. Autorii recunosc în continuare colegii mondiali Novartis MAP și ADME pentru contribuția lor de înaltă calitate in vivo și in vitro studii mecaniciste care au permis interogarea autorizației. Eforturile departamentului Novartis Institutes of Biomedical Research IT au susținut o mare parte din această analiză și contribuțiile lor sunt foarte apreciate.