Rezumat al lucrării de cercetare despre medicina clinică, autor al articolului științific - Dan Ziegler, Sally Edmundson, Irina Gurieva, Boris Mankovsky, Nikolaos Papanas și colab.

Subiecte similare ale lucrării științifice în medicina clinică, autor al articolului științific - Dan Ziegler, Sally Edmundson, Irina Gurieva, Boris Mankovsky, Nikolaos Papanas și colab.

Lucrare de cercetare academică pe tema „Predictori ai răspunsului la tratamentul cu actovegin timp de 6 luni la pacienții cu diabet de tip 2 și polineuropatie simptomatică”

ARTICOL ÎN PRESA

răspunsului

Journal of Diabetes and its Complications xxx (2017) xxx-xxx

Predictori ai răspunsului la tratamentul cu actovegin timp de 6 luni la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și polineuropatie simptomatică

Dan Ziegler a, b '*, Sally Edmundsonc, Irina Gurieva d, Boris Mankovsky e, Nikolaos Papanas f, Igor Strokov g

a Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center at Heinrich Heine University, Leibniz Center for Diabetes Research, Düsseldorf, Germany b Department of Endocrinology and Diabetology, Faculty of Medical, Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany c Takeda Development Center Europe, London, UK

d Departamentul de endocrinologie, Biroul federal de expertiză medicală și socială, Moscova, Rusia e Departamentul de diabetologie, Academia Națională Medicală pentru Învățământul Postuniversitar, Kiev, Ucraina f Centrul de diabet, al doilea departament de medicină internă, Universitatea Democritus din Tracia, Alexandroupolis, Grecia g Academia de Medicină Moscova Sechenov, Moscova, Rusia

INFORMAȚII PRIVIND ARTICOLUL REZUMAT

Obiective: Pentru a evalua două definiții ale răspunsului și valoarea predictivă a covariabilelor de bază pentru răspunsul la tratamentul cu actovegină la pacienții diabetici de tip 2 cu polineuropatie senzorimotoră diabetică simptomatică (DSPN). Metode: Răspunsul la tratamentul de 6 luni cu actovegin sau placebo a fost definit ca un declin semnificativ clinic de la momentul inițial până la 6 luni în (1) atât Scorul de afectare a neuropatiei membrelor inferioare (NIS-LL)> 2 puncte, cât și Scorul total al simptomelor (TSS) > 50% și (2) NIS-LL> numai 2 puncte. Nouăsprezece covariabile de bază au fost evaluate utilizând modele de regresie logistică separate și atât definiții de răspuns NIS-LL cât și TSS sau NIS-LL. Rezultate: Analiza intenției de a trata a inclus 567 de pacienți. Tratamentul cu actovegin în comparație cu placebo a fost asociat cu șanse mai mari de răspuns (OR [IÎ 95%] de 1,73 [1,21-2,48] pentru definiția 1 și 1,94 [1,33-2,84] pentru definiția 2). S-a observat o interacțiune semnificativă cu tratamentul cu actovegină numai pentru utilizarea inițială a blocantelor receptorilor angiotensinei (ARB)/inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinogenului (ACEI), rezultând un răspuns la tratament redus (P = 0,03).

Primit la 7 septembrie 2016

Primit în formă revizuită la 7 februarie 2017

Acceptat la 28 martie 2017

Disponibil online xxxx

Polineuropatia diabetică Insuficiențe neuropatice Simptome neuropatice Actovegin

Predictori ai tratamentului

Polineuropatia senzorimotorie diabetică (DSPN) este una dintre cele mai frecvente complicații ale diabetului și se estimează că afectează aproximativ o treime din pacienți.43 Aproximativ jumătate dintre pacienții cu DSPN suferă de simptome neuropatice cronice dureroase și nedureroase care pot reduce semnificativ calitatea vieții ( QoL), precum și bunăstarea socială și psihologică.3 DSPN este, de asemenea, factorul cauzal major pentru ulcerele piciorului diabetic și amputarea membrelor inferioare.

Conflict de interese: Autorii ale căror nume sunt listate raportează detalii în secțiunea de finanțare a afilierii sau implicării în Takeda cu un interes financiar sau nefinanciar în subiectul sau materialele discutate în acest manuscris.

Identificator ClinicalTrials.gov NCT00483730

* Autor corespondent la: Centrul German pentru Diabet, Aufm Hennekamp 65.40225 Düsseldorf. Tel.: +49 211 33820; fax: +49 211 3382244.

Adrese de e-mail: [email protected] (D. Ziegler), [email protected] (S. Edmundson), [email protected] (I. Gurieva), mankovsky1964 @ yahoo. com (B. Mankovsky), [email protected] (N. Papanas), [email protected] (I. Strokov).

de amputări la nivelul membrelor inferioare la pacienții diabetici este de 15 ori mai mare decât la persoanele non-diabetice.

Tratamentul DSPN sa concentrat în general pe controlul glucozei, gestionarea factorilor de risc și ameliorarea simptomelor dureroase.29 Având în vedere eficacitatea limitată și efectele secundare frecvente ale farmacoterapiei actuale pentru durerea neuropatică, 15 strategii alternative au fost explorate pe baza conceptelor patogenetice pentru neuropatia diabetică. 6 Mai multe terapii patogenetice pentru DSPN au fost investigate în studii de fază III cu succes diferit, incluzând actovegina, 42 acid alfa-lipoic, 28 inhibitori de aldoză reductază, 10 și C-peptidă35.

Actovegin, un hemoderivat deproteinizat al serului de vițel ultrafiltrat care conține compuși cu greutate moleculară mică de până la 5000 Da, 42 este aprobat ca medicament în mai multe țări.8 Hemoderivatul este un agent antihipoxic puternic care stimulează utilizarea oxigenului și glucozei metabolismul în celulele creierului. S-a emis ipoteza că aceste mecanisme celulare pot sta la baza beneficiilor neuroprotectoare observate ale actoveginei în DSPN.14 Mecanismele potențiale care duc la afectarea nervilor în DSPN includ oxidativ

ARTICOL ÎN PRESA

2 D. Ziegler și colab./Journal of Diabetes and its Complications xxx (2017) xxx-xxx

2. Materiale și metode

Această analiză post-hoc a inclus date dintr-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, în ​​paralel, cu eficacitate în grup (AV-007-IM) la pacienții diabetici de tip 2 cu DSPN simptomatic care au primit tratament cu actovegin sau placebo. Proiectul și rezultatele studiului au fost raportate anterior.42 Pe scurt, subiecții au fost repartizați aleatoriu să primească 20 de perfuzii intravenoase o dată pe zi, fie cu actovegină, fie cu placebo, timp de 20-36 de zile, urmate de trei tablete (actovegin sau placebo) t.i.d. timp de 140 de zile.

2.1. Măsuri de rezultate și definiții

2.2. analize statistice

Au fost efectuate analize exploratorii pentru fiecare dintre cele două definiții de răspuns. În primul rând, a fost realizat un model de regresie logistică pentru ambele definiții de răspuns pentru a determina efectul general al tratamentului și

au inclus termeni pentru grupul de tratament (actovegin sau placebo), tratamentul inițial cu insulină, țară, NIS-LL și TSS. În special, tratamentul cu insulină (da sau nu) a fost inclus în toate modelele, deoarece acesta a fost un factor de stratificare în randomizare.

Efectele unei serii de covariabile de bază au fost apoi explorate folosind modele de regresie logistică separate: VPT (> 16 ambele picioare/30 kg/m2); sănătatea fizică de bază SF-36; de bază SF-36 sănătate mintală; timp de la diagnosticarea diabetului (ani); timp de la diagnosticarea DSPN (ani); HbA1c (%), glucoză plasmatică în repaus alimentar (mmol/L), boală concomitentă: retinopatie (da/nu), hipertensiune (da/nu), boli cardiovasculare (da/nu); și medicamente concomitente: statine (da/nu), blocante ale receptorilor angiotensinei (ARB)/inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACEI) (da/nu), medicamente antihipertensive (da/nu), analgezice/AINS (da/nu). Fiecare covariabilă de bază a fost adăugată separat la primul model. Modele separate au fost utilizate pentru a estima efectele principale, în special efectul predictiv al covariației de bază pe răspuns. În cele din urmă, tratamentul prin interacțiunea covariabilă de bază a fost adăugat la fiecare dintre principalele modele de efect. Termenul de interacțiune a fost testat atât la nivelurile de semnificație de 5%, cât și la 10%, iar în cazul în care efectele semnificative ale tratamentului au fost estimate la nivelurile covariabilelor din același model.

Efectele principale au fost raportate utilizând rapoartele de probabilitate (OR) ale răspunsului cu intervale de încredere de 95% (CI) și valorile p. Pentru termenii de interacțiune, se raportează valoarea p. Au fost raportate, de asemenea, OR cu IC 95% pentru un tratament semnificativ prin interacțiuni covariate la momentul inițial. Toate analizele au fost de natură exploratorie și nu s-a făcut nicio ajustare a multiplicității. Software-ul de analiză statistică utilizat a fost SAS Versiunea 9.2 de către SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA.

Prezenta analiză s-a bazat pe cei 567 de participanți randomizați inițial care au fost tratați cu actovegin (n = 281) sau placebo (n = 286), vezi suplimentul Tabelul A. Numărul de pacienți din cele două grupuri de tratament din fiecare dintre cele trei țări care au participat la studiu este prezentat în Tabelul 1. Procentul pacienților care au luat concomitent medicamente la momentul inițial a fost ridicat (99%). Utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) și a statinelor la momentul inițial a fost la fel de scăzută în ambele grupuri de tratament.

3.1. Analiza regresiei logistice

Modelul de regresie logistică inițială a inclus următoarele variabile: tratament, utilizare a insulinei, țară, NIS-LL inițială și scorul TSS de bază (doar pentru definiția NIS-LL și TSS de bază)

Parametrii demografici și de bază ai medicației pacienților din populația ITT la momentul inițial.

Parametru Actovegin Placebo Total

(N = 281) (N = 286) (N = 567)

Kazahstan 28 10,0 30 10,5 58 10,2

Rusia 110 39,1 110 38,5 220 38,8

Ucraina 143 50,9 146 51,0 289 51,0

Medicamente concomitente la momentul inițial

Toate medicamentele concomitente 277 98,6 286 100 563 99,3

Statine 6 2,1 4 1,4 10 1,8

Analgezice/AINS 2 0,7 2 0,7 4 0,7

Toate medicamentele antihipertensive 49 17,4 39 13,6 88 15,5

ARB/ACEI 46 16,4 52 18,2 98 17,3

ARB: blocante ale receptorilor angiotensinei; ACEI: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinogenului; AINS: antiinflamatoare nesteroidiene; ITT: intenția de a trata.

ARTICOL ÎN PRESA

D. Ziegler și colab./Journal of Diabetes and its Complications xxx (2017) xxx-xxx 3

Analiza regresiei logistice a răspunsului la 6 luni (populația cu intenție de tratament (ITT)).

Răspuns NIS-LL + TSS Răspuns NIS-LL

Odds ratio1 [IC 95%] valoarea p Odds ratio1 [IC 95%] valoarea p

Tratament (actovegin/placebo) 1,73 [1,21,2,48] 0,003 1,94 [1,33,2,84] 0,0006

Strat de tratament cu insulină (da/nu) 0,92T [0,64,1,33] 0,66 1,20T [0,81,1,76] 0,37

Valoarea inițială NIS-LL 1,09 [1,06,1,14] 16 ambele picioare/de 2 ori pe lună), pacienții cu un scor inițial de sănătate fizică SF-36 crescut, pacienții cu retinopatie la momentul inițial, pacienții cu boli cardiovasculare la momentul inițial și pacienții care luau statine la inițială, comparativ cu pacienții fără aceste covariate de bază. În special, doar un număr mic de pacienți au primit statine (1,8% pacienți; 6 pacienți tratați cu actovegină și 4 pacienți tratați cu placebo), ceea ce poate explica intervalul mare de încredere pentru raportul de șanse.

Un semnificativ (p 50% este acceptat să se traducă într-un

răspuns substanțial („foarte mult îmbunătățit”) la tratament, 12, în timp ce o îmbunătățire a NIS-LL cu> 2 puncte este în general de acord să reprezinte o schimbare semnificativă clinic a semnelor neuropatice.13,40,42 A fost evaluată semnificația clinică a efectului tratamentului cu actovegin. folosind două definiții de răspuns diferite. Deoarece șansele de răspuns au fost semnificativ mai mari cu actovegin în comparație cu placebo după 6 luni de tratament (cu 73% și 94% mai mari pentru NIS-LL și TSS și, respectiv, pentru definițiile NIS-LL), suntem siguri că actovegin a exercitat o efect clinic semnificativ asupra principalelor simptome neuropatice și/sau tulburări la această mare cohortă de pacienți cu DSPN.

Linia de bază SF-36, sănătate mintală 1,01 [0,99,1,03] 0,179 0,63 1,02 [1,00,1,03] 0,097 0,767

Durata DM (ani) 0,99 [0,96,1,02] 0,525 0,904 1,00 [0,96,1,04] 0,958 0,229

Durata DPN (ani) 0,98 [0,91,1,06] 0,641 0,319 0,94 [0,87,1,02] 0,131 0,461

HbA1c (%) 0,93 [0,82,1,07] 0,309 0,815 1,02 [0,89,1,17] 0,783 0,296

Glucoză de repaus alimentar de bază (mmol/L) 0,97 [0,89,1,05] 0,457 0,283 0,97 [0,88,1,06] 0,471 0,721

Boală concomitentă la momentul inițial:

Retinopatie (da/nu) 1,63 [1,09, 2,45] 0,017 0,492 2,09 [1,36, 3,21] 2 puncte pe parcursul a 4 ani.13,30 Analiza noastră post-hoc, precum și studiul clinic raportat de Marchettini și colab., 21 evaluat tratamente de durată mult mai scurtă (6 luni și respectiv 8 săptămâni), care ar putea fi un posibil motiv pentru lipsa variabilelor predictive observabile. Un alt motiv posibil al lipsei de interacțiune a covariabilelor de bază cu tratamentul cu actovegin în studiul nostru este că metoda și analiza statistică au fost diferite de studiul NATHAN-1 cu acid alfa-lipoic.40,41 Ceilalți predictori de bază ai răspunsului au arătat o răspuns semnificativ indiferent de tratament, inclusiv VPT, vârstă, consumul de alcool, sănătatea fizică SF-36, retinopatie concomitentă și boli cardiovasculare și statine.

Prezentul studiu are câteva limitări: (1) această analiză post-hoc a explorat covariabilele de bază ca posibili factori predictivi, mai degrabă decât să ofere informații despre efectele lor cauzale; (2) numărul de subiecți care au primit statine a fost mic; (3) numărul destul de mic de pacienți care iau analgezice/AINS a împiedicat orice analiză statistică; și (4) deși retinopatia de bază a fost identificată ca un predictor semnificativ al răspunsului la tratament, nu a fost efectuată nicio verificare oftalmologică. În ciuda limitărilor inerente acestui tip de analiză exploratorie, suntem încrezători că rezultatele noastre sunt relativ robuste, dat fiind că acesta a fost unul dintre cele mai mari studii clinice efectuate vreodată în DSPN (https://clinicaltrials.gov).

În concluzie, rezultatele acestei analize post-hoc oferă dovezi că îmbunătățirea simptomelor neuropatice și/sau a afectării observate la un tratament cu actovegină timp de 6 luni la pacienții diabetici de tip 2 cu DSPN simptomatic, așa cum a fost publicat anterior, sunt semnificative clinic. Prezenta analiză se extinde și dincolo de aceste constatări anterioare, oferind o perspectivă suplimentară asupra profilului pacienților care ar beneficia cel mai mult de tratamentul DSPN. Pacienții care consumă alcool și cei cu TSS scăzut, NIS-LL ridicat, VPT ridicat, SF-36 ridicat, retinopatie și boli cardiovasculare pot răspunde

mai bine indiferent de tratament. Deși pacienții care au luat medicamente antihipertensive la momentul inițial au prezentat un răspuns redus la tratament, asocierea dintre agenții antihipertensivi, în special ARBs și ACEI, justifică investigații suplimentare. În plus, faptul că nu s-au putut identifica predictori suplimentari ai răspunsului la tratamentul cu actovegin sugerează că acest agent poate fi o terapie adecvată pentru majoritatea pacienților care suferă de DSPN simptomatic.

Acest studiu a fost susținut de Takeda. D.Z. este consultant pentru Takeda și a primit o taxă pentru activități de vorbire de la Takeda. S.E. este angajat al Takeda. IG. a participat la studii clinice sponsorizate și a primit onorarii ca vorbitor de la Takeda. B.M. a primit onorarii pentru predarea de la Takeda. N.P. a primit onorarii ca vorbitor de la Takeda. ESTE. a primit plata pentru acest studiu și onorarii pentru activitățile de vorbire de la Takeda.

Klara Belzar (dr.) Și XLR8 Health Ltd. Marea Britanie, a oferit asistență medicală pentru acest manuscris. Nigel Brayshaw a oferit suport statistic.

Anexa A. Date suplimentare

Datele suplimentare la acest articol pot fi găsite online la http: // dx. doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2017.03.012.

ARTICOL ÎN PRESA

D. Ziegler și colab./Journal of Diabetes and ¡ts Complications xxx (2017) xxx-xxx

a) NIS-LL și TSS

Consumator de alcool (da/nu)

SF-36, sănătate fizică

- Boală cardiovasculară (da/nu)

Utilizarea inhibitorilor ARB/ACE (da/nu)

Utilizarea medicamentelor antihipertensive (da/nu)

VPT de bază (> = 16 ambele picioare/-16 ambele picioare /