Abstract

Scopul acestei lucrări este de a analiza de ce ozonul poate fi util din punct de vedere medical atunci când se dizolvă în sânge sau în alte fluide biologice. În revizuirea unui număr de studii clinice efectuate în bolile arteriale periferice (PAD) în ultimele decenii, a fost posibil să se confirme opinia îndelungată că curba în formă de U inversă, tipică conceptului de hormeză, este potrivită pentru a reprezenta activitate terapeutică exercitată de așa-numita autohemoterapie ozonată. Aspectele cantitative și calitative ale ozonării sângelui uman au fost, de asemenea, revizuite critic în ceea ce privește biologicul, terapeutic și siguranța ozonului. Se speră că acest gaz, deși este toxic pentru sistemul pulmonar în timpul inhalării prelungite, va fi în curând recunoscut ca un agent util în bolile legate de stresul oxidativ, alăturându-se altor gaze medicale recent considerate a fi de importanță terapeutică. În cele din urmă, elucidarea mecanismelor de acțiune a ozonului, precum și rezultatele obținute în PAD pot încuraja oamenii de știință clinici să evalueze terapia cu ozon în bolile vasculare în comparație cu terapiile actuale.

sângelui

Introducere

Ozonul este un gaz oxidant puternic

Cei trei atomi de oxigen din ozonul în fază gazoasă formează un triunghi isoscel cu o distanță între laturile egale de 1,26 Å și există în mai multe stări mezomerice în echilibru dinamic [24]. În ceea ce privește potențialul de oxidare (E °), ozonul (2,07 V) este al treilea după fluor (3,06 V) și radicalul hidroxil (2,80 V). Alți oxidanți pertinenți sunt: ​​peroxid de hidrogen (1,77 V), acid hipocloros (1,49 V) și clor (1,36 V). Ozonul are un număr asociat de electroni pe orbita externă și, deși nu este o moleculă radicală, este mult mai reactiv decât oxigenul și generează ușor o parte din ROS produsă de oxigen. Ozonul este foarte instabil și la 20 ° C, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 40 de minute, se descompune în funcție de reacția exotermă:

Un astfel de aspect a generat ideea că ozonul își va dona energia organismului prin reacția cu compartimente specifice corpului [20]. Totuși, după ce a constatat complexitatea mecanismului de acțiune, concluzia este că ozonul dizolvat în apa din plasmă acționează ca un pro-medicament, generând mesageri chimici care vor accelera transferul de electroni și metabolismul general. Merită meritul lui Hans Wolff (1927-1980), medic german, să fi dezvoltat O3-AHT prin insuflare ex vivo un amestec gazos compus din oxigen medical (95%) și ozon (5%) în sângele conținut într-o sticlă de sticlă sterilă, rezistentă la ozon și sterilă [25].

Care sunt componentele sanguine care reacționează cu ozon?

Răspunsuri celulare la expunerea la oxidant. ROOH și ROO • indică lipohidroperoxidul și radicalii săi organici centrați pe oxigen formați prin reacții radicale cu componente celulare, respectiv. GSH și GSSG reprezintă perechea sulfhidril/disulfură a speciilor de glutation. Nicotinamida adenin fosfat dinucleotidic, NADP (H), este sursa primară de electroni, regenerată de sistemele de reducere celulară.

Reacțiile biochimice ale ozonului cu sângele

Deoarece toate aceste reacții apar în câteva secunde, ozonul, până când este prezent în faza gazoasă, continuă să se dizolve în apa plasmatică și reacționează instantaneu. În intervalul de 5 minute canonic, ozonul este complet dispărut, atât cu o epuizare destul de mică de antioxidanți hidrosolubili, cât și cu creșterea simultană plasmatică a ROS și LOP. Sângele ozonat este apoi perfuzat pacientului donator.

Care este semnificația și soarta acestor mesageri cu ozon?

Care este acțiunea ozonului în celulele sanguine?

- Eritrocite

- Leucocite

Neutrofilele umane sunt capabile să genereze o moleculă de tip ozon [45] și compuși volatili [46] ca parte a activității lor fagocitare. Activitatea fagocitară neutrofilă a fost găsită intensificată în timpul ozoneterapiei [47]. Mai mult decât atât, H2O2 activează o tirozin kinază cu fosforilarea ulterioară a IkB, una dintre componentele trimerice în repaus a factorului de transcripție omniprezent numit NF-κB [48, 49]. IkB fosforilat se desprinde de trimer și este descompus în proteazom. Eterodimerul rămas p50-p65 este transferat în nucleu, unde poate activa aproximativ 100 de gene reglând în sus sinteza proteinelor în fază acută, mai multe citokine proinflamatorii (IFN-γ, TNF-α, IL-8) și chiar proteine ​​HIV [50]. Nu există nicio îndoială că H2O2 este declanșatorul, deoarece activarea este legată de o oxidare a cisteinei care poate fi prevenită de un exces de tiol. Deși ozonul este un inductor foarte modest al unor citokine [50], efectul imunomodulator care rezultă poate fi util la pacienții imunodepresivi după chimioterapie sau în bolile infecțioase cronice. Trebuie să fie clar că ozonul în sine nu poate exista în circulație și, mai mult, datorită capacității antioxidante puternice a plasmei, este incapabil să omoare agenții patogeni. in vivo întrucât un sistem imunitar activat poate fi util [51].

- Trombocite

În timpul O3-AHT, detectarea PDGF-B, TGF-β1, IL-8 și EGF eliberate în plasma heparinizată în cantități dependente de doză de ozon nu a fost surprinzătoare, deoarece trombocitele sunt extrem de sensibile la un stres oxidativ acut progresiv [20, 52] . Nivelul crescut al acestor factori de creștere în circulație poate avea efectul benefic al îmbunătățirii vindecării problemelor legate de picior de diabet sau PAD.

Activitățile LOP pleiotropice

Schema generică de peroxidare a acizilor grași polinesaturați. Reacțiile cu acid arahidonic au fost detaliate, dar căi similare se aplică altor acizi grași polienoici. MDA: malondialdehidă. HHE: 4-hidroxi-2E-hexenal. HNE: 4-hidroxi-2E-nonenal.

Care este termenul cel mai potrivit pentru a descrie relația doză-răspuns dintre ozon și sânge?

Curba ipotetică inversată în formă de U care descrie o relație ideală doză-răspuns (panoul A). Curba inversată în formă de U trasată pe baza efectului terapeutic la pacienții cu PAD prin utilizarea unui interval de concentrație de ozon între 15 și 80 μg/ml de gaz per ml de sânge. Pe parcursul a 15-20 de sesiuni, concentrația inițială de ozon de 10 μg/ml a fost încet îmbunătățită la concentrația de 80 μg/ml (panoul B). Punctele finale care au fost luate în considerare pentru a determina efectele terapeutice sunt: ​​claudicația; indice glezne-brahial; dispariția durerii; vindecarea ulcerelor cutanate.

Ozonoterapia în bolile legate de stresul oxidativ

În mai multe țări, printre altele, Cuba, Rusia și Ucraina, tratamentele cu ozon sunt deja o realitate, deși diferite modalități de administrare, cum ar fi infuzia de soluție salină ozonată și insuflările rectale de ozon, sunt în uz curent deoarece sunt ieftine și aplicabile mii de pacienți în fiecare zi [94]. Cu toate acestea, se speră că tratamente terapeutice adecvate pe bază de ozon pentru pacienții afectați de boli legate de stresul oxidativ ar putea fi implementate în fiecare spital public.

Concluzii

În ultimele două decenii, comportamentul paradoxal al ozonului a fost clarificat: atunci când este inhalat cronic, este extrem de toxic pentru sistemul pulmonar, deoarece suprafața enormă alveolară, neprotejată de suficienți antioxidanți, este expusă la doza cumulativă de ozon, care determină o inflamație cronică. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece chiar și pentru oxigen [95], precum și pentru nivelurile de glucoză și acid uric, modificarea concentrațiilor fiziologice este dăunătoare.

Pe baza mecanismelor de acțiune, terapia cu ozon pare a fi un tratament sigur, economic și eficient pentru pacienții cu tulburări cardiovasculare bazat pe următoarele răspunsuri biologice [26]:

îmbunătățește circulația sângelui și livrarea de oxigen către țesutul ischemic datorită efectului concertat al NO și CO și al creșterii nivelului de 2,3-DPG intraeritrocitar;

prin îmbunătățirea livrării de oxigen, îmbunătățește metabolismul general;

reglează în sus enzimele antioxidante celulare și induce HO-1 și HSP-70;

induce o activare ușoară a sistemului imunitar și îmbunătățește eliberarea factorilor de creștere din trombocite;

procură o bunăstare surprinzătoare la majoritatea pacienților, probabil prin stimularea sistemului neuro-endocrin. Cu toate acestea, dozele de ozon trebuie să fie calibrate în funcție de capacitatea antioxidantă a plasmei pacientului sau, în caz contrar, trebuie utilizată strategia „start low-go slow”, evaluând sentimentul subiectiv al pacientului după fiecare ședință.

Rămâne de clarificat dacă unii mesageri prezenți în sângele ozonat sunt capabili să stimuleze eliberarea celulelor staminale în măduva osoasă a pacientului.

Evaluarea rezultatelor obținute în mai multe studii clinice efectuate în PAD a permis să se stabilească faptul că relația doză-răspuns în PAD poate fi descrisă ca un model hormetic în formă de U inversat, cu o scurtă lipsă inițială de efect datorită potenței antioxidantilor din sânge . Un stres oxidativ acut ușor indus de ozonul din sânge ex vivo, întrucât mai multe alte stresuri ușoare datorate fie expunerii la căldură, fie la frig, o ischemie tranzitorie, alte substanțe chimice și exerciții fizice sunt capabile să inducă un fel de „răspuns de precondiționare” care duce deseori atât la o reparație, cât și la o capacitate de apărare crescută bine în cadrul „stimulării supracompensării hormeză ". Această nouă realizare, adăugată unui consens larg din ce în ce mai mare în utilizarea cu atenție a gazelor ca NO, CO, H2S, N2O și H2 ca medicamente medicale reale [68], sugerează că și ozonul poate fi în curând inclus în această categorie. Una dintre funcțiile de bază ale ozonului, după dizolvarea în apă a plasmei, este accelerarea schimbului de protoni și electroni sau, în cuvinte simple, reactivarea metabolismului pe tot corpul. În acest fel, funcțiile biologice esențiale rătăcite se pot recupera indicând faptul că ozonul a funcționat atât ca modificator al răspunsului biologic, cât și ca inductor antioxidant.

Se speră că această lucrare va suscita interesul oamenilor de știință clinici în evaluarea terapiei cu ozon în bolile vasculare, renale și diabetice, transpunând astfel rezultatele de laborator în patul pacientului.

Detalii despre autor

VAB, M.D., profesor emerit de fiziologie, Departamentul de fiziologie, Universitatea din Siena, Viale Aldo Moro, 2, 53100, Siena, Italia

IZ, responsabil ca post post-doctorat la Departamentul de chimie și tehnologie farmaceutică, Viale Aldo Moro, 2, 53100, Siena, Italia

VT, profesor asociat în tehnologie farmaceutică și șef al școlii postuniversitare de farmacie spitalicească, Universitatea din Siena, Viale Aldo Moro, 2, 53100, Siena, Italia