Prof. Gary D. Lopaschuk
Institutul de cercetare translațională cardiovasculară
Facultatea de Medicină și Medicină Dentară, 423 RMN
Universitatea din Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2S2 (Canada)
Articole similare pentru „”
- Stare de nervozitate
Abstract
Modificări ale metabolismului acizilor grași musculari au fost implicate în medierea severității rezistenței la insulină. Deoarece absorbția și oxidarea acidului gras muscular este crescută la persoanele diabetice și rezistente la insulină, metabolismul crescut al acizilor grași poate afecta direct metabolismul glucozei în mușchi. În plus, acumularea de metaboliți ai acizilor grași în mușchi poate afecta semnalizarea insulinei și, după cum se va explica mai târziu, suplimentarea cu L-carnitină poate preveni acumularea acestor metaboliți și poate stimula direct metabolismul glucozei musculare. Carnitina acetiltransferaza (CrAT) este, de asemenea, un jucător cheie în aceste căi.
Metabolism în inima aerobă și rezistentă la insulină
Metabolismul energetic în inima aerobă diferă de cel din inima rezistentă la insulină (fig. 1). În cele din urmă, acizii grași sunt preferați ca sursă de energie față de glucoză, care este asociată astfel cu o oxidare crescută a acizilor grași și o scădere globală a glicolizei și oxidării glucozei.
FIG. 1
Diferențe în metabolismul energetic în inima aerobă și rezistentă la insulină.
Acest lucru a fost demonstrat și în studiile la animale, în care contribuția oxidării acizilor grași la producția de ATP este crescută în inima șoarecilor obezi cu dietă bogată în grăsimi (HFD) [1,2]. Important, dependența excesivă de oxidarea acizilor grași ca sursă de energie poate crește costul oxigenului contractilității [3]. Mai mult, inhibarea oxidării acizilor grași și stimularea oxidării glucozei crește eficiența cardiacă în inima deficitară, așa cum s-a demonstrat într-o varietate de modele animale [4]. De exemplu, într-un model de șoarece, modificarea utilizării substratului miocardic și eficiența redusă a miocardului s-au dovedit a fi anomalii timpurii în inimile șoarecilor obezi și au precedat debutul hiperglicemiei [5].
Faptul că absorbția excesivă și beta-oxidarea acizilor grași în obezitate și diabet pot compromite funcția cardiacă a fost demonstrat și la femeile tinere, unde obezitatea și rezistența la insulină au afectat metabolismul și eficiența substratului miocardic [6]. În special, obezitatea este un predictor semnificativ al consumului crescut de oxigen miocardic și al eficienței scăzute, iar rezistența la insulină este un predictor robust al absorbției, utilizării și oxidării acizilor grași. Mai mult, s-a observat o creștere a metabolismului acizilor grași miocardici la pacienții cu diabet zaharat de tip I care au prezentat o creștere a absorbției acizilor grași și beta-oxidare, împreună cu o utilizare redusă a glucozei miocardice, în concordanță cu modelele experimentale de diabet [7]. Interesant, într-un model animal de diabet de tip 2, șoarece db/db, tratamentul cu Ang 1-7 a dus la o reducere a hipertrofiei și lipotoxicității cardiace, a inflamației adipoase și a reglării în sus a trigliceridelor lipazice adipoase [8]. Tratamentul cu Ang 1-7 a salvat complet disfuncția diastolică în același model de șoarece.
Efectele unui HFD
În studiile efectuate pe animale, șoarecii au prezentat o rezistență la insulină cardiacă HFD în care a fost implicată acumularea de diacilglicerol intra-miocardic [2]. Aceiași autori au propus o cale în care un HFD induce dezvoltarea rezistenței la insulină cardiacă. În loc să regleze în sus rata de oxidare a acizilor grași și să îmbunătățească biosinteza ceramidei, acumularea indusă de HFD a acil coenzimei miocardice cu lanț lung A (CoA) declanșează calea GPAT pentru biosinteza diacilglicerolului. De asemenea, activitatea DGAT2 cardiacă este scăzută și, în consecință, se acumulează diacilglicerol. Acest lucru, la rândul său, declanșează translocarea protein kinazei Cα (PKCα) la membrana plasmatică. Translocarea PKCα nu numai că activează PLD1, dar modifică și fosforilarea IRS1. Astfel, căile de semnalizare paralele pot contribui la dezvoltarea rezistenței la insulină cardiacă indusă de HFD.
Oxidarea incompletă a acizilor grași contribuie la rezistența la insulină musculară
Un HFD are ca rezultat acumularea subproduselor de oxidare a acizilor grași în mușchi. Studiile metabolomice au constatat că șoarecii hrăniți cu HFD demonstrează o oxidare incompletă a acizilor grași, care este însoțită și de o creștere a oxidării acizilor grași din întregul corp [9]. Acest lucru, la rândul său, contribuie la rezistența la insulină în mușchiul scheletic. În acest model, inhibarea malonil CoA decarboxilazei (MCD) crește oxidarea glucozei. Ussher și colab. [1] au studiat efectele obezității induse de dietă la șoareci de tip sălbatic și șoareci deficienți pentru MCD (-/-) asupra oxidării glucozei cardiace sensibile la insulină. S-a constatat că ștergerea MCD crește sensibilitatea la insulină cardiacă la șoarecii HFD; obezitatea indusă de dietă este asociată cu o oxidare redusă a glucozei stimulată de insulină, comparativ cu șoarecii WT cu conținut scăzut de grăsimi. Mai mult, șoarecii MCD (-/-) supuși obezității induse de dietă prezintă o oxidare crescută a glucozei stimulată de insulină și o oxidare mai puțin incompletă a acizilor grași. Acest lucru este asociat cu o scădere a acilcarnitinelor cu lanț lung în comparație cu șoarecii de tip sălbatic.
Rolul CrAT în cardiomiocit
Carnitina are efecte clare asupra CPT1, dar în multe stări de boală, cum ar fi rezistența la insulină, această cale este excesiv de activă. Cu toate acestea, există o altă cale în care carnitina este importantă, și anume cea care implică CrAT (fig. 2). CrAT este deosebit de relevant datorită necesității sale de concentrații mai mari de carnitină. În cardiomiocit, carnitina schimbă preferințele de substrat energetic din inimă de la oxidarea acizilor grași la oxidarea glucozei.
FIG. 2
Roluri propuse de CrAT în cardiomiocit.
În inima de șobolan perfuzată suplimentată cu carnitină, nivelurile acute de carnitină sunt crescute, ceea ce a fost asociat cu o situație în care există o oxidare crescută a glucozei și o scădere a beta-oxidării acizilor grași, trecând astfel oxidarea la un substrat mai preferabil (fig. 3) [10]. ].
FIG. 3
Carnitina schimbă preferințele de substrat energetic din inimă de la oxidarea acizilor grași la oxidarea glucozei. Adaptat din [10].
CrAT și flexibilitate metabolică
Această schimbare indusă de carnitină în oxidarea acizilor grași la oxidarea glucozei poate apărea datorită prezenței CrAT citosolic și, în special, a activității CrAT inversă, unde acetilcarnitina este transformată în acetil CoA, care inhibă în cele din urmă producția de malonil CoA pentru a inhiba CPT1 (fig. 2). Grupul nostru a arătat că inima are, de fapt, un nivel ridicat de activitate inversă CrAT (fig. 4). Astfel, în inimă, CrAT poate acționa ca un tampon influențând nivelurile de acetil CoA în mitocondrii și citosol. Stimularea CrAT are potențialul de a crea o cantitate mare de flexibilitate metabolică în inimă, așa cum sugerează și alți autori [11]. De fapt, CrAT joacă un rol esențial în reglarea comutării substratului și a toleranței la glucoză. Prin transformarea acetil-CoA în esterul său de acetilcarnitină care permite membrana, CrAT reglează traficul de carbon mitocondrial și intracelular. Mai multe studii au indicat faptul că CrAT combate stresul nutrienților și îmbunătățește acțiunea insulinei, permițând efluxul mitocondrial de resturi de acetil care inhibă altfel enzimele reglatoare cheie, cum ar fi piruvatul dehidrogenază.
FIG. 4
Activitatea CrAT inversă este prezentă în citoplasma inimii (Altamimi și Lopaschuk, date nepublicate).
Suplimentarea cu L-Carnitină afectează beta-oxidarea acizilor grași
În alte investigații, diminuarea carnitinei din întregul corp a fost identificată ca o caracteristică comună a stărilor rezistente la insulină, cum ar fi vârsta înaintată, diabetul genetic și obezitatea indusă de dietă. În special, rozătoarele hrănite cu HFD de 12 luni, prezintă un statut de carnitină compromis, care este însoțit de o acumulare crescută a mușchilor scheletici de acilcarnitină și de o scădere a expresiei hepatice a genelor biosintetice ale carnitinei [12]. Rezervele diminuate de carnitină în mușchii șobolanilor obezi sunt însoțite de rate scăzute de beta-oxidare completă a acidului gras, beta-oxidare incompletă crescută și alterarea substratului care trece de la acidul gras la piruvat. Interesant este faptul că aceste anomalii au fost inversate cu 8 săptămâni de suplimente de carnitină pe cale orală, în concordanță cu efluxul tisular crescut și excreția urinară a acetilcarnitinei și îmbunătățirea toleranței la glucoză a întregului corp. Un rol pentru CrAT în inversarea intoleranței la glucoză a fost susținut în continuare de constatarea că supraexprimarea CrAT în miocitele scheletice primare umane crește absorbția glucozei și atenuează suprimarea indusă de lipide a oxidării glucozei. Astfel, insuficiența de carnitină și activitatea redusă CrAT pot fi considerate ca fiind componente reversibile ale sindromului metabolic.
Aceste rezultate au fost, de asemenea, susținute de studii suplimentare la oameni care au primit supliment de L-carnitină. La acești indivizi, nivelurile de carnitină liberă din sânge sunt crescute și însoțite de un scor HOMA scăzut și o toleranță crescută la glucoză [11].
Rolul propus al carnitinei și al CrAT
Astfel, conceptul general este că stimularea CrAT prin prezența unor niveluri mai ridicate de carnitină poate tampona acetil CoA la acetilcarnitină și poate ameliora inhibarea piruvat dehidrogenazei și inhiba oxidarea incompletă a acizilor grași (Fig. 5). Inhibarea oxidării acizilor grași sau stimularea CrAT poate fi astfel o abordare pentru tratarea rezistenței la insulină.
FIG. 5
Rolul propus de carnitină și CrAT în reglarea energiei mitocondriale.
În cele din urmă, obezitatea și stresul lipidic inhibă activitatea CrAT [13]. Acest lucru a fost demonstrat de profilarea metabolică bazată pe spectrometrie de masă, care a demonstrat o relație negativă între activitatea CrAT și conținutul muscular al intermediarilor lipidici. În special, activitatea CrAT este diminuată în mușchii de la rozătoarele obeze și diabetice, în ciuda nivelurilor crescute de abundență de proteine, care este asociată cu acumularea de acilcarnitine cu lanț lung și acil CoA, împreună cu o scădere a raportului acetilcarnitină/acetil-CoA. În consecință, antagonismul indus de lipide al CrAT ar putea contribui la scăderea activității piruvat dehidrogenazei și a utilizării glucozei în obezitate și diabet.
Concluzii
• Obezitatea și rezistența la insulină în inimă sunt asociate cu beta-oxidare ridicată a acizilor grași și rate scăzute de oxidare a glucozei. Acest lucru contribuie la disfuncția diastolică în obezitate.
• Creșterile diacilglicerolului cardiac și muscular sunt asociate cu rezistența la insulină cardiacă la începutul dezvoltării obezității induse de dietă.
• Oxidarea incompletă a acizilor grași contribuie la rezistența la insulină în inimă și mușchi.
• Deficitul de carnitină și scăderea activității CrAT contribuie la creșterea oxidării incomplete a acizilor grași.
• Inhibarea oxidării acizilor grași sau stimularea CrAT poate fi o abordare pentru tratarea rezistenței la insulină.
- Modificarea acidului gras dietetic pentru tratamentul bolilor respiratorii exacerbate de aspirină A
- Boala ficatului gras este asociată cu severitatea pancreatitei acute A revizuire sistematică și
- Diferite diete și rezistență la insulină Studii nutriționale Grupul de cercetare Stanford Medicine
- Efectul suplimentării cu acizi grași ω-3 la iepele gestante și care alăptează asupra laptelui IgG, iepă și
- Efectele β-glucanului de ovăz, a amidonului rezistent la ovăz și a întregii făină de ovăz asupra rezistenței la insulină,