Dimitrios Velissaris

un Departament de Medicină Internă, Spitalul Universitar din Patras, Rion 26500, Grecia

dozării

Vasilios Karamouzos

un Departament de Medicină Internă, Spitalul Universitar din Patras, Rion 26500, Grecia

Marcos Marangos

un Departament de Medicină Internă, Spitalul Universitar din Patras, Rion 26500, Grecia

Charalampos Pierrakos

b Departamentul de terapie intensivă, Spitalul Universitar Brugmann, Bruxelles 1030, Belgia

Menelaos Karanikolas

c Departamentul de Anestezie, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, SUA

Abstract

Obiectivul lucrării este să revizuiască literatura de specialitate și să ofere recomandări pentru utilizarea antibioticelor aminoglicozidice la pacienții cu obezitate gravă. S-a efectuat căutarea literaturii în PubMed pentru toate articolele privind utilizarea aminoglicozidelor la pacienții cu obezitate gravă și s-au revizuit toate articolele legate de farmacocinetica obezității. Bibliografiile tuturor manuscriselor căutate au fost, de asemenea, revizuite în încercarea de a găsi referințe suplimentare. Deși farmacocinetica aminoglicozidelor a fost descrisă în detaliu, datele privind utilizarea aminoglicozidelor și modificarea adecvată a dozei la pacienții cu obezitate critică sunt foarte limitate. Cunoștințele privind farmacocinetica aminoglicozidelor și utilizarea acestora la pacienții cu obezitate gravă sunt incomplete. Modificările fiziopatologice ale obezității pot duce la concentrații plasmatice de aminoglicozide sub- sau supra-terapeutice, în special în prezența sepsisului. Au fost necesare studii clinice riguroase pentru a stabili liniile directoare de dozare a aminoglicozidelor la pacienții cu obezitate gravă cu sepsis.

Introducere

Obezitatea este o problemă majoră de sănătate la nivel mondial și este asociată cu boli grave și morbiditate și mortalitate crescute. Modificările fiziologice ale obezității influențează semnificativ caracteristicile farmacocinetice ale antibioticelor, inclusiv distribuția, legarea proteinelor, metabolismul și excreția renală. Pentru a atinge nivelurile terapeutice, unele medicamente necesită ajustări de dozare la pacienții obezi, în special în prezența unei boli critice. Aminoglicozidele acționează sinergic cu alți agenți antimicrobieni și sunt foarte importante pentru tratamentul infecțiilor grave. Cu toate acestea, deoarece nivelurile plasmatice de aminoglicozide pot fi afectate în mod semnificativ de obezitate, datorită distribuției aminoglicozidelor în țesutul adipos, este necesară modificarea dozelor pentru a atinge nivelurile plasmatice terapeutice și a fost recomandată monitorizarea terapeutică a medicamentelor (TDM). Scopul acestui studiu este de a revizui datele privind farmacocinetica aminoglicozidelor în obezitate și de a rezuma datele publicate cu privire la utilizarea aminoglicozidelor și necesitatea modificării dozei la pacienții cu obezitate gravă cu sepsis.

Metode de căutare a literaturii

Am căutat publicații relevante pentru această revizuire, folosind baza de date PubMed. Căutarea inițială PubMed a fost efectuată în septembrie 2012 și a fost actualizată în octombrie 2013. Căutarea a fost efectuată folosind termenii „dozare și obezitate a aminoglicozidelor”, „farmacocinetică și obezitate a aminoglicozidelor”, „aminoglicozide în sepsis și obezitate” și „farmacocinetică a aminoglicozidelor în sepsis ”Ca cuvinte cheie. Am exclus studiile pe animale și studiile publicate în alte limbi decât engleza. Nu a existat nicio excludere bazată pe tipul de aminoglicozidă sau data publicării. Căutarea a inclus toate tipurile de articole, inclusiv rapoarte de caz și articole de revizuire, iar bibliografia tuturor manuscriselor extrase a fost revizuită în încercarea de a identifica referințe suplimentare. Au fost analizate toate articolele publicate în limba engleză legate de utilizarea aminoglicozidelor în obezitate. Când am identificat publicații cu date suprapuse, am folosit doar date din publicația mai nouă sau mai detaliată. Doi autori au analizat rezumatul și textul tuturor articolelor care păreau relevante pentru această recenzie.

Revizuire de literatura

Căutarea noastră în literatură a relevat 20 de articole în termenul de „dozare și obezitate a aminoglicozidelor”, 42 de articole în „farmacocinetică și obezitate a aminoglicozidelor”, 165 de articole în „farmacocinetica aminoglicozidelor în sepsis” și șapte articole în „aminoglicozide în sepsis și obezitate”. Am căutat apoi publicații cu text care combină majoritatea cuvintelor cheie. Combinarea căutărilor de mai sus a relevat un total de 33 de articole, serii de cazuri și scrisori care au fost incluse în această recenzie.

În general, am găsit date foarte limitate despre farmacocinetica aminoglicozidelor și modificarea dozei la obezitate. Patru studii timpurii asupra pacienților obezi morbid, de Schwartz referindu-se la gentamicină și tobramicină în 1978 [1], de Blouin referindu-se la tobramicină în 1979 [2], de Bauer referindu-se la amikacină în 1980 [3] și de Korsager referindu-se la gentamicină în 1980 [4] a concluzionat că pacienții cu obezitate morbidă au avut un volum mai mare de distribuție (Vd) comparativ cu pacienții cu greutate normală.

În 1995, Traynor și colab. Au investigat farmacocinetica aminoglicozidelor la 1.708 pacienți cărora li s-a administrat gentamicină și tobramicină. Analiza de regresie a relevat că raportul TBW la IBW (TBW/IBW) a prezis Vd. Mai mult, nu au existat diferențe mari între factorii de corectare a greutății de dozare (DWCF) derivați din IBW și sistemele de clasificare bazate pe indicele de masă corporală (IMC). Acest studiu a concluzionat că atunci când se calculează dozele de aminoglicozide, valorile IMC nu au fost mai bune decât IBW și a propus ca DWCF pentru dozele de aminoglicozide să fie IBW + 0,43 × EBW (unde EBW este excesul de greutate corporală (EBW = TBW - IBW)) pentru pacienți cu raport TBW/IBW ≥ 1,25 [8].

În 1997, Wurtz și colab. Au publicat o recenzie privind farmacocinetica antimicrobiană și dozarea obezității și au propus că, deoarece 30% din țesutul adipos este apă, ar trebui să se utilizeze un DWCF de 0,3. Prin urmare, greutatea utilizată pentru calcularea dozelor de antibiotice hidrofile este derivată din ecuația: IBW + 0,3 × (TBW - IBW), unde IBW este derivată din formula Devine [9] și TBW este greutatea corporală totală. Cu toate acestea, alte date clinice sugerează că DWCF este 0,4 pentru aminoglicozide [10]. Datele publicate despre aminoglicozidele DWCF sunt sintetizate în Tabelul 1 [1-5, 8, 10-12].

tabelul 1

Autor, an Antibioticul studiat Principalele constatări
Schwartz și colab., 1978 [1]Gentamicină, tobramicinăVd la subiecții obezi se apropie îndeaproape de Vd la subiecții normali atunci când se utilizează formula: ABW = IBW + 0,4 × (TBW - IBW)
Blouin și colab., 1979 [2]TobramicinăDoza de încărcare a tobramicinei pe baza ABW = IBW + 0,58 × (TBW - IBW)
Korsager, 1980 [4]GentamicinaAbsorbția gentamicinei în țesutul adipos = 43,7% din absorbția în masa corporală totală a pacienților cu greutate normală
Bauer și colab., 1980 [3]AmikacinDoza de încărcare a amikacinei pe baza ABW = IBW + 0,38 × (TBW - IBW)
Bauer și colab., 1983 [5]Gentamicină, tobramicină, amikacinăDoza de încărcare bazată pe ABW = IBW + 0,4 × (TBW - IBW)
Leader și colab., 1994 [11]GentamicinaDoza inițială pe baza calculului ClCr prin ecuația Cockroft cu IBW + 0,4 × (TBW - IBW)
Traynor și colab., 1995 [8]TobramicinăRaportul TBW/IBW prezice Vd.
Pentru pacienții cu raport TBW/IBW ≥ 1,25, dozele pe baza ABW = IBW + 0,43 × (TBW - IBW)
Wurtz și colab., 1997 [10]AminoglicozideDWCF = 0,4, deci ABW = IBW + 0,4 × (TBW - IBW)
Pai și colab., 2007 [12]AminoglicozideDozarea aminoglicozidelor trebuie să se bazeze pe ABW.

ABW: greutatea corporală ajustată; ClCr: clearance-ul creatininei; DWCF: factor de corecție a greutății de dozare; IBW: greutatea corporală ideală; TBW: greutatea corporală totală; Vd: volumul de distribuție.

Căutarea noastră a relevat mai multe rapoarte care descriu modificări fiziologice ale obezității [2, 10, 13, 14]. Deoarece dozarea aminoglicozidelor la pacienții cu obezitate gravă nu a fost studiată pe larg, am putut găsi doar date limitate, inclusiv o revizuire a literaturii de către Erstad, care a arătat că modificările circulatorii ale sepsisului afectează dozarea și farmacocinetica [15]. Datele publicate de Cheymol susțin modificarea dozelor de încărcare și întreținere la pacienții cu obezitate gravă din cauza alterărilor fiziologice legate de sepsis [16]. Deși modificarea dozei este descrisă în studii efectuate de Leader, Corcoran și Blouin, dozele adecvate de aminoglicozide la pacienții cu obezitate critică sunt încă dezbătute [2, 11, 13, 17].

În ceea ce privește metodele existente pentru măsurarea clearance-ului creatininei (ClCr), datele publicate oferă estimări exacte pentru pacienții cu greutate normală, dar nu și pentru cei obezi. Comparativ cu ClCr măsurat la pacienții obezi, atunci când se utilizează ecuația Cockroft-Gault cu IBW, ClCr este subestimată, în timp ce ClCr este supraestimată atunci când se utilizează TBW [18]. Ecuația Salazar-Corcoran, care arată o corelație puternică între ClCr și masa corporală fără grăsimi, este la fel de precisă ca și ecuația Cockroft-Gault pentru pacienții cu greutate normală, dar pare superioară atunci când este aplicată pacienților obezi [19]. Prin urmare, atunci când nu se măsoară ClCr, estimarea ClCr utilizând ecuația Salazar-Corcoran ar trebui să îmbunătățească capacitatea de a selecta dozele adecvate pentru medicamentele eliminate în principal prin filtrare renală.

În ceea ce privește administrarea dozelor de întreținere a aminoglicozidelor, majoritatea meta-analizelor au arătat că regimurile o dată pe zi sunt egale sau superioare regimurilor cu doze multiple, în ceea ce privește eficacitatea clinică, eficacitatea bacteriologică și nefrotoxicitatea [20-24].

Discuţie

Modificările fiziopatologice ale obezității afectează majoritatea medicamentelor hidrofile [10, 14, 25]. Deoarece modificările farmacocinetice ale obezității afectează absorbția, Vd și clearance-ul multor antibiotice, estimarea dozei corecte de antibiotice are o importanță critică, în special la pacienții septici cu insuficiență multiplă a organelor, unde morbiditatea și mortalitatea sunt ridicate. Cu toate acestea, în ciuda obezității care a devenit o problemă la nivel mondial, dozarea antibioticelor la pacienții obezi nu a fost studiată în mod adecvat, iar datele publicate sunt foarte limitate [26].

În concluzie, Vd pare a fi variabila farmacocinetică cea mai afectată în obezitate și poate fi estimată utilizând un ABW care include o fracțiune din greutatea corporală în exces (TBW-IBW) [29].

ClCr, o măsură utilă pentru aproximarea ratei de filtrare glomerulară (GFR), este în general supraestimată atunci când este calculată pe baza TBW, dar este în general subestimată atunci când se bazează pe IBW [2, 10]. Ecuația Cockcroft-Gault poate fi utilizată pentru a estima GFR la pacienții slabi, dar utilizarea sa la obezitate este discutabilă din cauza disparității dintre raportul de masă musculară și greutatea corporală [18]. Ecuația Salazar-Corcoran este o încercare de a estima mai exact ClCr în obezitate, luând în considerare creatinina serică, sexul, TBW, vârsta și înălțimea [19]. O comparație a Cockroft-Gault vs. ecuația Salazar-Corcoran a arătat că predicția constantă a ratei de eliminare a gentamicinei, clearance-ul și eliminarea la jumătatea timpului a fost cea mai bună atunci când ClCr a fost estimat folosind ecuația Cockroft-Gault [11]. Cu toate acestea, conform studiilor retrospective, formula Salazar-Corcoran este mai precisă pentru pacienții obezi [12, 30].

Dozarea aminoglicozidelor la pacienții cu obezitate critică este și mai dificilă, deoarece distribuția medicamentului între țesuturile grase și slabe influențează farmacocinetica, prin urmare aminoglicozidele, fiind agenți hidrofili, necesită ajustarea dozelor. În prezent, există date limitate cu privire la efectele modificărilor de lichide la pacienții cu ICS obezi cu boală critică cu sepsis [15], dar necesitatea ajustării dozei a fost stabilită pentru gentamicină, tobramicină și amikacină [2, 11, 17].

La adulții sănătoși, aminoglicozida Vd este de aproximativ 0,26 L/kg (interval: 0,2 - 0,3). Cu toate acestea, dozarea aminoglicozidelor necesită modificarea obezității folosind un factor de corectare de 0,4, deoarece aproximativ 40% din doză este distribuită în țesutul adipos. [11, 15, 17]. Prin urmare, ecuația pentru calcularea ABW citește după cum urmează: ABW = IBW + 0,4 × (TBW - IBW).

Modificarea dozelor de mai sus este foarte importantă, deoarece calculul dozării aminoglicozidelor pe baza TBW poate duce la concentrații serice ridicate, crescând astfel riscul de nefrotoxicitate și ototoxicitate [2, 16] la obezitate. Cu toate acestea, datele referitoare la nefrotoxicitate sunt contradictorii, cu studii privind cinetica aminoglicozidelor care nu arată nicio diferență semnificativă între pacienții obezi și pacienții cu greutate normală în ceea ce privește ClCr pentru gentamicină [11].

Obezitatea este mai degrabă legată de hiperfiltrarea glomerulară decât de efectele asupra secreției tubulare [7]. Ecuația Cockcroft-Gault [18], Salazar-Corcoran [19] și modificarea dietei în boala renală (MDRD) [38] sunt ecuațiile cele mai frecvent utilizate pentru estimarea clearance-ului. Cu toate acestea, deși aceste formule sunt utilizate pe scară largă, acestea nu sunt estimatori fiabili de funcționare, în special la pacienții cu un raport BUN/SCr ridicat [39]. Mai mult, performanța predictivă a formulelor mai noi, cum ar fi MDRD și boala renală cronică-epidemiologie (CKD-EPI) [40], comparată cu ecuația Cockcroft-Gault pentru evaluarea funcției renale și estimarea clearance-ului aminoglicozidelor în obezitate este necunoscută [41]. Un studiu realizat de Pai a sugerat că ecuația CKD-EPI prezice cel mai bine clearance-ul aminoglicozidelor [7]. În general, MDRD oferă estimări mai fiabile ale funcției renale în comparație cu formula Cockcroft-Gault, dar ambele formule nu au precizie. MDRD nu este superioară Cockcroft-Gault pentru dozarea medicamentului, iar MDRD estimează GFR (eGFR) care necesită ajustare la suprafața corpului pacientului pentru dozarea medicamentului. Deși Cockcroft-Gault are avantajul simplității și al utilizării mai lungi [42], liniile directoare de dozare se bazează adesea pe ClCr estimat folosind ecuația Cockcroft-Gault ca surogat pentru GFR.

Există controverse cu privire la utilizarea acestor formule în obezitate: ecuația Cockcroft-Gault se bazează pe TBW și, prin urmare, supraestimează RFG la pacienții obezi. În mod similar, ecuația MDRD, care indică GFR pe baza unei suprafețe corporale normalizate de mL/min/1,73 m 2, supraestimează GFR și la pacienții obezi.

Dozarea aminoglicozidelor se bazează pe greutate, în conformitate cu oricare dintre cele două strategii: dozare tradițională, mai frecventă, vs. dozare cu interval prelungit, dar intervalul de dozare trebuie ajustat la pacienții cu insuficiență renală. Potrivit Societății Americane a Farmaciștilor din Sisteme de Sănătate, la pacienții cu funcție renală normală, dozarea tradițională constă în doze de 1-2 mg/kg administrate de mai multe ori pe zi, în timp ce noua strategie utilizează 5 - 10 mg/kg la fiecare 24 de ore. Deși aminoglicozidele au fost administrate folosind regimuri de dozare zilnice multiple de zeci de ani, studii clinice și de laborator mai noi sugerează că dozarea o dată pe zi conferă avantaje în ceea ce privește eficacitatea [43, 44]. În ceea ce privește dozarea pe intervale extinse în obezitate, o analiză retrospectivă a lui Ross sugerează că utilizarea DWCF de 40% este precisă [45].

La pacienții cu terapie intensivă, totuși, alți factori precum sepsisul și disfuncția renală pot modifica semnificativ farmacocinetica aminoglicozidelor, iar TDM individual este justificat [46]. Detalii cu privire la efectele schimbărilor de lichide asupra farmacocineticii aminoglicozidelor nu au fost bine studiate la pacienții cu obezitate gravă. În cele din urmă, avantajele dozelor mari de aminoglicozide o dată pe zi au fost puse la îndoială, din cauza toxicității aparente mediate de pirogen [47]. Deoarece datele relevante publicate sunt foarte limitate [47], există o mare nevoie de studii clinice bine efectuate pe pacienți cu obezitate în stare critică [15].

Înțelegerea modificărilor fiziopatologice ale obezității și cunoașterea literaturii privind aminoglicozidele sunt valoroase pentru determinarea rațională a dozelor la pacienții obezi. Deoarece aminoglicozidele sunt medicamente de primă linie în sepsis, este clar că este nevoie de mai multe studii cu privire la utilizarea și dozarea adecvată a aminoglicozidelor la pacienții cu obezitate gravă. Este important să ne dăm seama că studiile privind farmacocinetica la obezitate au limitări, cum ar fi eterogenitatea populației pacienților, numărul mic de pacienți, faptul că multe date se referă mai degrabă la doze unice decât la utilizarea continuă și cunoștințe limitate cu privire la efectele obezității asupra farmacocineticii. Eșecul modificării corespunzătoare a dozelor în obezitate poate duce la eșec terapeutic sau toxicitate crescută, prin urmare TDM, atunci când este posibil, a fost recomandat pentru a optimiza siguranța și eficacitatea terapiei cu antibiotice aminoglicozidice [37, 48].

Concluzie

Modificarea dozelor de medicamente la pacienții obezi este foarte importantă, în special atunci când se utilizează medicamente cu un indice terapeutic îngust. Modificările parametrilor farmacocinetici ai aminoglicozidelor la obezitate pot necesita abateri de la dozele recomandate în mod obișnuit persoanelor ne-obeze, dar cunoștințele despre influența obezității asupra farmacocineticii sunt limitate. Această revizuire arată că literatura disponibilă în prezent susține necesitatea modificării dozelor de aminoglicozide la pacienții cu obezitate gravă. Medicii trebuie să ia toate măsurile posibile pentru a se asigura că dozele de aminoglicozide sunt adecvate și sigure. Deoarece modificările fiziopatologice ale obezității pot duce la concentrații sub- sau supra-terapeutice, dozele de aminoglicozide ar trebui reevaluate zilnic la pacienții cu obezitate gravă, iar TDM poate ajuta la optimizarea terapiei. Clinicienii care prescriu antibiotice pentru pacienții cu obezitate gravă ar trebui să fie familiarizați cu factorii de droguri și pacienți care influențează eficacitatea terapiei cu antibiotice.

Dezvăluiri financiare

Acest manuscris a fost sprijinit exclusiv de fondurile departamentului.