Akihito NAKAJIMA

1 Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină, Universitatea Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

microbieni

Sonoko HABU

2 Atopic Research Center, School of Medicine, Juntendo University, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan

Masataka KASAI

2 Atopic Research Center, School of Medicine, Juntendo University, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan

Ko OKUMURA

2 Atopic Research Center, School of Medicine, Juntendo University, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan

Dai ISHIKAWA

1 Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină, Universitatea Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

Tomoyoshi SHIBUYA

1 Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină, Universitatea Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

Osamu KOBAYASHI

1 Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină, Universitatea Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

Taro OSADA

1 Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină, Universitatea Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

Toshifumi OHKUSA

3 Departamentul de Cercetare a Microbiotelor, Școala de Medicină a Universității Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

Sumio WATANABE

1 Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină, Universitatea Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

Akihito NAGAHARA

1 Departamentul de Gastroenterologie, Școala de Medicină, Universitatea Juntendo, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japonia

Abstract

Microbiota intestinală are un impact mare asupra sistemului imunitar al gazdei. Dovezi recente sugerează că microbiota intestinală maternă afectează sistemul imunitar al descendenților. Metaboliții produși de microbiota intestinală joacă un rol crucial în sistemul imunitar. Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că metaboliții, cum ar fi acizii grași cu lanț scurt (SCFA) și liganzii receptorilor de hidrocarburi aril (AhR), sunt implicați în sănătatea și bolile gazdei. S-au făcut progrese mari în înțelegerea rolurilor SCFA derivate din dietă în sistemul imunitar al descendenților. Descoperirile până în prezent ridică posibilitatea ca aportul de fibre solubile din mama să joace un rol în dezvoltarea răspunsului imun sistemic al descendenților. În această revizuire, rezumăm cunoștințele actuale și discutăm posibilitățile terapeutice viitoare pentru utilizarea aportului de fibre solubile în dietă împotriva bolilor inflamatorii.

INTRODUCERE

Sute de specii bacteriene și trilioane de bacterii comensale alcătuiesc microbiota intestinală a tractului intestinal. Microbiota intestinală și metaboliții săi sunt implicați în homeostazia gazdei și în dezvoltarea sistemului imunitar în tractul intestinal al gazdei [1, 2]. Studii recente au arătat că microbiota intestinală maternă afectează puternic dezvoltarea sistemului imunitar al descendenților [3, 4]. Cu toate acestea, mecanismele detaliate ale acestui proces rămân neclare.

Componentele microbiotei intestinale sunt strâns legate de dieta gazdei. Discuția încrucișată între dietă și microbiota intestinală afectează dezvoltarea sistemului imunitar și dezvoltarea multor boli [5,6,7]. Dieta modelează compoziția și funcția microbiotei intestinale. Ca parte a dietei, grăsimile și fibrele alimentare sunt substanțe nutritive importante care afectează sistemul imunitar intestinal. Fibrele alimentare pot fi fie solubile, fie insolubile [8, 9]. Fibrele dietetice solubile sunt fermentate în acizi grași cu lanț scurt (SCFA), cum ar fi acetat, propionat și butirat, de către microbi specifici din intestin [10]. SCFA sunt produse finale ale fermentației microbiene și influențează fiziologia gazdei [10]. Studiile anterioare au arătat că consumul de fibre dietetice solubile crește nivelul SCFA în intestin [11, 12], în timp ce dietele cu conținut scăzut de fibre și dietele bogate în grăsimi scad aceste niveluri [13]. SCFA furnizează energie celulelor epiteliale intestinale și afectează sistemul imunitar intestinal prin inducerea celulelor T (Treg) reglatoare în intestin [14, 15].

Receptorul de hidrocarburi arii (AhR) este un factor transcripțional care reglează sistemul imunitar al gazdei. Semnalele AhR reglează numărul de limfocite intraepiteliale (IEL) și celule limfoide înnăscute (ILC) [16, 17]. Activitatea AhR este esențială pentru răspunsul antiinflamator care induce producția de IL-22 în ILC.

Liganzii endogeni ai AhR sunt conținuți în componente dietetice precum broccoli, conopidă, varză de Bruxelles și varză [18]. Aceste componente dietetice sunt transformate în liganzi AhR, cum ar fi indol și derivați de indol, de către microbiota intestinală în intestin.

Metabolismul triptofanului (Trp) este, de asemenea, o sursă fiziologică a liganzilor AhR. Trp este un aminoacid esențial absorbit de proteinele dietetice, iar Trp este transformat în liganzi AhR [19].

Recent, unele studii au demonstrat că metaboliții derivați din microbiota intestinului matern, inclusiv SCFA și liganzi AhR, pot beneficia de răspunsurile imune ale descendenților [11, 20, 21, 22]. Creșterea SCFA materne afectează sistemul imunitar al descendenților lor; cu toate acestea, modul în care microbiota intestinală maternă afectează sistemul imunitar al descendenților rămâne incert [20]. Pe baza acestor rapoarte, această revizuire examinează dovezile recente privind efectul dietei materne asupra sistemului imunitar al descendenților și posibilele efecte terapeutice ale dietei materne și ale microbiotei intestinale împotriva bolilor alergice.

METABOLITELE DERIVATE DIN MICROBIOTA DE GUTĂ

Metaboliții materni în timpul sarcinii

SCFA-urile, cum ar fi acetat, propionat și butirat, în conținutul intestinal și în plasmă pot fi măsurate prin cromatografie gazoasă-spectrometrie de masă (GC-MS), spectroscopie cu 1 H-rezonanță magnetică nucleară (RMN) și cromatografie lichidă-masă spectrometrie (LC-MS) și electroforeză capilară [23]. Nivelurile SCFA în intestin și plasmă depind în mare măsură de aportul de fibre dietetice și de componentele microbiotei intestinale. De exemplu, De Fillipo și colab. a arătat că oamenii africani care trăiesc într-un sat din Burkina Faso, ale căror diete conțin o mulțime de componente bogate în fibre, au avut niveluri crescute de SCFA fecale [13]. Nu există atât de multe rapoarte despre SCFA plasmatice, dar Vetrani și colab. a arătat că 12 săptămâni de consum al unei diete bogate în produse din cereale integrale (în principal grâu) crește nivelul plasmatic de propionat în repaus alimentar la om [24]. Fiziologic, SCFA sunt crescute prin consumul unei diete solubile bogate în fibre (sHFD) și scăzute prin consumul unei diete fără fibre (NFD) sau a unei diete bogate în grăsimi [11, 12, 22]. La nivelul filumului, abundența relativă de bacteroidete în intestin este scăzută după aportul de NFD comparativ cu cea după aportul de sHFD. Consumul unui sHFD crește populația de bacteroidete și reduce Firmicutes la nivelul filumului, crescând astfel nivelurile de SCFA în condiții normale [12].

Compoziția microbiotei intestinale este modificată în timpul sarcinii [4, 25, 26]. Deși mecanismele detaliate ale modificărilor microbiotei sunt neclare, pot fi implicați mulți factori, cum ar fi modificările metabolice și creșterea secreției hormonale [4, 27]. În plus, nivelurile de SCFA în intestin și plasmă tind să fie crescute la șoarecii însărcinați comparativ cu cei de la șoarecii care nu sunt gravide. Nivelurile de acetat și propionat în metaboliții cecum sunt, de asemenea, crescute la șoarecii însărcinați, comparativ cu cei de la șoarecii care nu sunt gravide [28]. La nivel plasmatic, nivelurile SCFA sunt similare între șoarecii însărcinați și cei care nu sunt gravide la începutul sarcinii; cu toate acestea, nivelurile de acetat și butirat sunt semnificativ crescute în timpul stadiului târziu al sarcinii [11, 29]. Sunt justificate studii suplimentare pentru a clarifica mecanismul care stă la baza creșterii SCFA în timpul sarcinii.

Nivelul metabolitului intestinal la descendenți

Este important, dacă SCFA crescute în plasma maternă sunt transferate descendenților în timpul sarcinii și alăptării rămâne neclar. Un embrion in utero în timpul sarcinii se află într-un mediu aproape steril. Nou-născuții sunt expuși la bacteriile comensale materne în timpul nașterii. Coprofagia este consumul de fecale și se crede că este importantă pentru dezvoltarea microbiotei și a sistemului imunitar intestinal la șoareci [30, 31]. Coprofagia ar putea fi unul dintre posibilele mecanisme de transfer matern al microbiotei intestinale și al metaboliților de la mamă la descendenți.

Raportul dintre abundența relativă a speciilor bacteriene în fecale la nou-născuți la 1 zi după naștere este relativ mic. În plus, secvențierea ARNr 16S a arătat că compozițiile microbiotei intestinale ale șoarecilor nou-născuți diferă mult de cele ale șoarecilor adulți [11]. Intestinul neonatal la naștere este un mediu aerob în care Enterobacteriaceae poate crește [32]. Mai mult, raportul Bacteroidete-Firmicutes este minim la 1 zi după naștere [11]. În ciuda surselor SCFA la șoareci neonatali fiind limitate, SCFA pot fi detectate în plasmă de GC-MS în ziua embrionară 18 și în ziua 1 după naștere [11, 12, 33]. Prentice și colab. a demonstrat că SCFA, cum ar fi butiratul, acetatul și acidul formic, pot fi detectate în laptele uman prin RMN și GC-MS [34]. În studiul lor, ei au sugerat că SCFA-urile din laptele uman joacă roluri benefice în ceea ce privește creșterea în greutate și adipozitatea în timpul copilăriei [34]. Pe baza dovezilor că SCFAs sunt produse în mare parte din microbiota intestinală, SCFAs detectate în laptele matern ar putea fi derivate din microbiota intestinală maternă. Aceste dovezi sugerează că SCFA sunt transferate de la mamă la descendenți în timpul sarcinii și alăptării.

Constatările menționate mai sus cu privire la nivelurile de SCFA la descendenți imediat după naștere oferă dovezi că dieta maternă în timpul sarcinii și alăptării influențează compoziția microbiotei intestinale. Astfel, nivelurile plasmatice de SCFA la descendenți ar putea reflecta nivelurile de SCFA materne.

FUNCȚIILE SCFAS ÎN SISTEMELE IMUNE DE VENIT

SCFA derivate din microbiota intestinală au apărut ca contribuabili majori la răspunsul imun al gazdei. Multe studii au fost efectuate pe SCFA pentru a înțelege mecanismele care stau la baza modului în care microbiota modulează sistemul imunitar al gazdei [35]. Două proprietăți SCFA pot modula sistemul imunitar al gazdei. Prima proprietate este că semnalele SCFA sunt transmise prin receptorii cuplați la proteina G (GPCR) [36]. GPCR-urile, cum ar fi GPR41, GPR43 și GPR109A, sunt receptori SCFA care modulează homeostazia intestinală și reglează răspunsurile inflamatorii [37]. GPR41, de asemenea, cunoscut sub numele de receptor de acizi grași liberi (FFAR) 3 și GPR43, cunoscut și sub numele de FFAR2, au fost identificați ca receptori SCFA. Atât GPR41, cât și GPR43 recunosc acetat, propionat și butirat, dar cu afinități diferite. De exemplu, GPR43 are o afinitate mai mare pentru acetat decât GPR41 [38]. Ambele sunt exprimate în celule specifice țesutului, cum ar fi celulele epiteliale ale colonului, adipocitele și celulele mononucleare din sângele periferic și sunt activate de SCFA [39]. GPCR mediază interacțiunea celulelor gazdă și a microbiotei intestinale și sunt asociate cu boli inflamatorii cronice, cum ar fi colita, astmul și artrita.

A doua proprietate este că SCFA inhibă histona deacetilaza (HDAC) [40, 41], care afectează expresia genelor, cum ar fi cutia Forkhead p3 (Foxp3). Expresia Foxp3 în celulele Treg este implicată în dezvoltarea și funcțiile celulelor Treg așa cum este descris mai jos.

Colectiv, aceste descoperiri sugerează că SCFA promovează inducerea Treg în timus și organele periferice prin diferite mecanisme și căi, inclusiv GPCR-uri și inhibitori HDAC, oferind astfel protecție împotriva alergiilor și inflamației.

AHR LIGANDS ȘI ALTELE METABOLITE CARE POATE AFECTA RĂSPUNSURILE IMUNE

Microbiota intestinală are roluri cruciale în ceea ce privește producerea multor liganzi AhR. Triptofanul este un aminoacid esențial care poate fi transformat în liganzi AhR, cum ar fi indol și derivați de indol, de către anumite microbiote intestinale. Indolii și derivații de indol cum ar fi triptamina și acidul indol-3-acetic (IAA) activează semnalizarea AhR care este implicată în răspunsurile imune [47]. Agoniștii AhR pot juca un rol în creșterea numărului de celule NKp46 + ILC3, care sunt ILC [20]. Celulele NKp46 + ILC3 contribuie la bariera mucoasei și joacă un rol crucial în protejarea împotriva infecțiilor prin producerea de IL-22 [48]. Liganzii AhR materni pot fi transferați de la mamă la descendenți, crescând astfel ILC3 la descendenți [20]. În plus, celulele ILC3 din utero sunt reglate prin semnalizarea acidului retinoic, iar acizii retinoici mama controlează mărimea organelor limfoide secundare și abundența ILC3 [21]. Aceste dovezi sugerează că dieta maternă influențează numărul și funcția celulelor ILC3 la descendenți prin acid retinoic și liganzi AhR.

S-a raportat că mai mulți alți metaboliți derivați din microbiota intestinală modulează răspunsul imun. Polizaharida A (PSA) și peptidoglicanul (PGN) sunt, de asemenea, posibili candidați pentru modulatorii imuni ai gazdei [1]. PSA este derivat din Bacteroides fragilis și contribuie la menținerea echilibrului Th1/Th2. Stimulează semnalizarea receptorilor de tip toll (TLR) 2 și producția de IL-12 de către celulele dendritice [49]. PGN este o componentă a membranei externe bacteriene și este un ligand al domeniilor de oligomerizare nucleotidică (NOD) 1 și 2 [50]. PGN derivat din microbiota intestinală contribuie la răspunsurile imune prin semnalizarea NOD1 și NOD2 [50]. În special, PGN circulant reglează sistemul imunitar sistemic, influențând astfel expresia genei Aire în mTEC prin semnalizarea NOD1 [51, 52]. Deși efectele PSA sau PGN materne asupra descendenților sunt neclare, acești metaboliți pot afecta dezvoltarea sistemului imunitar la descendenți în același mod ca SCFAs și liganzi AhR.

Majoritatea vitaminelor trebuie să fie furnizate de dietă și de microbiota intestinală. S-a raportat că deficitul de vitamina D este asociat cu astm și boli alergice ale căilor respiratorii [53, 54]. Un studiu recent a demonstrat că vitamina C maternă este necesară pentru metilarea adecvată a ADN-ului în celulele germinale fetale feminine la un model de șoarece [55]. Astfel, vitaminele materne sunt cruciale pentru dezvoltarea și prevenirea bolilor alergice și inflamatorii la descendenți [56, 57].

DEZVOLTAREA DEZVOLTĂRII IMUNE ÎN TIMPUL FERESTREI CRITICE A VIEȚII TEMPORALE

Microbiota intestinală afectează sistemul imunitar al gazdei, precum și dezvoltarea sistemului imunitar la descendenți. Microbiomul timpuriu este esențial pentru dezvoltarea sistemului imunitar al gazdei și pentru menținerea sănătății viitoare. La om, studii recente au propus că fereastra critică a vieții timpurii este în termen de 100 de zile după naștere și este crucială pentru prevenirea bolilor alergice și metabolice pe termen lung [58]. Nutriția maternă influențează dezvoltarea mai multor organe la descendenți, cum ar fi tractul gastro-intestinal, plămânii și sistemul nervos central, pe lângă celulele tTreg din timus în timpul ferestrei critice a vieții timpurii [11, 20, 21, 22].

Un studiu a constatat că expunerea maternă la microbiota a crescut numărul ILC în fereastra critică a vieții timpurii [20]. La șoareci, microbiota modelează numărul de NKp46 + ILC3 și F/480 + CD11c + celule mononucleare intestinale (iMNC) la descendenții născuți de mame în condiții de colonizare numai gestațională [20]. Aceste celule promovează producția de IL-22, o citokină care mărește intensitatea epitelială și rezistența la infecții. Numărul de NKp46 + ILC3 și F/480 + CD11c + iMNC a fost maximizat între zilele 14 și 21 postnatale și a persistat până la vârsta de 8 săptămâni la șoareci. Aceste dovezi sugerează că NKp46 + ILC3 și F/480 + CD11c + iMNC cresc în timpul perioadei critice de viață timpurie și pot juca roluri în prevenirea infecțiilor viitoare.

POSIBILITĂȚI TERAPEUTICE ALE METABOLITELOR MATERNALE

Disbioza microbiotei materne a crescut riscul bolilor alergice și metabolice, cum ar fi astmul, obezitatea și diabetul zaharat de tip 2 (T2DM), la descendenți [60]. Dieta maternă în timpul sarcinii și alăptării afectează bolile alergice și astmul la descendenți [61, 62]. Astfel, nutriția în timpul sarcinii și alăptării reprezintă o potențială țintă terapeutică pentru îmbunătățirea sănătății pe termen lung a descendenților [63].

Pe scurt, dovezile sugerează că îmbunătățirea nutriției materne în timpul sarcinii și alăptării afectează dezvoltarea sistemului imunitar și previne bolile alergice și metabolice la descendenți (Tabelul 1). Deși au fost efectuate mai multe studii clinice, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica asocierea semnificativă dintre suplimentarea probiotică în timpul sarcinii și boli alergice, cum ar fi astmul la descendenții umani (Tabelul 2).