Papacleovoulou și colegii săi demonstrează că colestaza maternă în timpul sarcinii este asociată cu adipozitatea descendenților și anomalii metabolice, atât la om, cât și la șoareci. Acest studiu întărește dovezile copleșitoare ale rolului critic al mediului in utero ca factor determinant major al sănătății și bolii adulților.

Colestaza intrahepatică a sarcinii (ICP), care este diagnosticată prin creșterea nivelului matern de acizi biliari serici și asociată cu pruritul, afectează 0,5-2,0% dintre femeile gravide și apare de obicei în al treilea trimestru de sarcină. 1 Papacleovoulou și colab. 2 au folosit date dintr-o cohortă de naștere din Finlanda de Nord și un model de șoarece de niveluri serice crescute de acid biliar în timpul sarcinii și au arătat că, în ambele, ICP matern a fost asociat cu o susceptibilitate crescută a descendenților la un fenotip obez, diabetic. În plus, ICP matern a fost asociat cu concentrații crescute de colesterol în cordonul ombilical, făt și placentă ale descendenților. Aceste descoperiri îi determină pe autori să concluzioneze că transportul crescut al colesterolului transplacentar contribuie probabil la anomaliile metabolice la descendenții mamelor cu ICP. 2

anomalii

Colestază maternă și anomalii ale lipidelor fetale. Colestaza maternă intrahepatică a sarcinii (ICP) are ca rezultat un transfer crescut de acid biliar de la mamă la făt. Deoarece fătul are capacitatea redusă de a elimina acizii biliari din placentă, acizii biliari se acumulează în serul din sânge din cordonul ombilical, meconiu și lichidul amniotic. Mai mult, nivelurile de colesterol materne rezultate, împreună cu creșterea transportului transplacentar, duc la creșterea nivelului de colesterol fetal. Tratamentul cu acid ursodeoxicolic (UDCA) scade nivelul acidului biliar din serul matern și trecerea acestuia la făt.

Pentru a înțelege efectul colestazei materne asupra descendenților, Papacleovoulou și colab. 2 au întreprins o abordare cuprinzătoare prin investigarea țesuturilor materne, placentare și fetale și/sau nou-născuți atât la oameni, cât și la șoareci. Utilizând date dintr-o cohortă de bebeluși născuți în Finlanda de Nord între 1985 și 1986, aceștia au identificat 7.808 sarcini de control (rezultând 4.034 de bărbați și 3.774 de femei) și 45 de sarcini ICP netratate (rezultând 27 de bărbați și 18 femei); mamele nu au avut alte complicații metabolice, cum ar fi diabetul zaharat sau obezitatea. Nașterea și greutățile placentare, inclusiv proporția nașterilor premature au fost comparabile între sarcinile ICP și cele de control. Cu toate acestea, la vârsta de 16 ani, copiii bărbați la sarcinile cu ICP au crescut IMC și nivelurile de insulină în repaus alimentar, în timp ce copiii de sex feminin au prezentat un IMC comparabil, deși cu creșterea circumferinței șoldului și taliei și a scăzut nivelul colesterolului HDL comparativ cu omologii lor respectivi din sarcinile normale.

Important, investigatorii au stabilit un model de șoarece de hipercolanemie maternă (niveluri crescute de acid biliar seric) pentru a investiga în continuare asocierea dintre colestază maternă și susceptibilitatea descendenților la anomalii metabolice. Șoarecii au primit fie o dietă chow normală, fie o dietă suplimentată cu 0,5% acid colic (un acid biliar hepatic major) înainte și pe tot parcursul sarcinii. După naștere, toți șoarecii care alăptau au fost hrăniți cu o dietă normală, iar descendenții au fost înțărcați (la vârsta de 3 săptămâni) la o dietă normală. La vârsta de 12 săptămâni, descendenții fie au continuat o dietă normală, fie li s-a administrat o dietă occidentală (bogată în grăsimi) timp de 6 săptămâni.

În ziua gestațională 18, șoarecii însărcinați suplimentați cu colină au avut niveluri crescute de ser matern și acid biliar hepatic (fenotip colestatic) și niveluri de colesterol, fără alte anomalii. Similar cu descoperirile umane, nu s-au observat diferențe în ceea ce privește durata gestației sau greutatea la naștere între șoarecii născuți de mame cu sau fără hipercolanemie. Mai mult, la descendenții adulți de la mamele cu colestază hrănite cu o dietă normală, nu au fost evidente anomalii metabolice sau adipozitate la descendenții masculi sau feminini la vârsta de 18 săptămâni. Cu toate acestea, atunci când au fost provocați cu o dietă occidentală, femeile expuse la colestază maternă au prezentat caracteristici obeze și diabetice comparativ cu femeile din sarcinile normale care au primit o dietă occidentală. Analiza microarray a ficatului și a țesutului adipos a indicat un răspuns inflamator crescut. Spre deosebire de șoarecii femele, șoarecii masculi expuși la colestază maternă și hrăniți cu o dietă occidentală nu au prezentat anomalii metabolice aparente.

Studiile placentare la om și modelul șoarecilor au arătat că colestaza maternă potențează biosinteza și transportul lipidelor în unitatea fetoplacentală. Rezultatele generale sugerează că colestaza maternă crește în principal nivelul colesterolului matern, placentar și fetal și că descendenții feminini expuși la colestază maternă au o susceptibilitate mai mare la anomalii metabolice pe o dietă bogată în calorii și bogată în grăsimi. Efectul advers al colestazei materne asupra descendenților este în concordanță cu rezultatele unui studiu anterior care demonstrează nivelurile persistente de lipide biliare modificate și secreția de acid biliar la puii de șobolan în vârstă de 4 săptămâni. 7

Pentru a investiga în continuare efectul colestazei materne asupra epigenomului descendenților, Papacleovoulou și colab. a folosit modelul viabil de șoarece agouti galben (Avy), în care variația culorii stratului este corelată cu semnele epigenetice. Alela silențioasă este hipermetilată și produce un strat de culoare agouti de tip sălbatic (pseudoagouti), în timp ce alela activă este hipometilată și produce un strat complet galben. Un promotor criptic în capătul proximal al Avy IAP promovează transcripția ectopică constitutivă Agouti nu numai în foliculii de păr, ci în toate celulele, ducând la blana galbenă, precum și la obezitatea la debutul adultului și diabetul. Papacleovoulou și colab. a arătat că șoarecii Avy au hrănit o dietă suplimentată cu acid colic înainte și pe tot parcursul gestației, au produs descendenți de sex feminin cu palton maro și pui de sex masculin cu palton galben și că culoarea paltonului a fost în concordanță cu starea de metilare a promotorului IAP criptic. 2

În ciuda rezultatelor interesante, studiul lui Papacleovoulou și colab. are o serie de limitări. Autorii implică faptul că factorul de programare presupus în fiecare model este nivelul colesterolului fetal sau al acidului biliar. Nivelul colesterolului matern crește semnificativ în timpul sarcinii, servind un rol critic în producția de steroizi placentari și fetali. 8 Mecanismul prin care o creștere a nivelului colesterolului fetal ar programa sănătatea metabolică a descendenților este neclar. Mai mult, genele care reglementează biosinteza colesterolului și căile de homeostazie ale acidului biliar apar nealterate (profilul transcriptomului) la descendenții femele adulte expuse la colestază maternă și care primesc o dietă occidentală. În ceea ce privește acizii biliari, cercetătorii raportează niveluri de acid biliar la șoarece fetal în mmol/l, în timp ce nivelurile umane normale sau crescute (adică ICP) sunt măsurate în μmol/l. 9 Astfel, concentrațiile relativ mari de acizi biliari în modelul șoarecilor ridică o problemă importantă în ceea ce privește dacă modelul șoarecelui este fiziologic sau farmacologic. Cu toate acestea, rezultatele epigenetice indică o cale (căi) prin care acizii biliari ridicați ar putea modifica parametrii metabolici cheie.

În studiul efectuat la om, investigatorii nu furnizează date cu privire la nivelurile de acid biliar matern sau cu privire la relația dintre durata, perioada gestațională și nivelul acizilor biliari cu anomaliile metabolice ale descendenților. La om, băieții erau mai susceptibili la perturbații metabolice decât fetele, în timp ce șoarecii femele erau mai sensibili decât șoarecii masculi. ICP apare de obicei în al treilea trimestru; cu toate acestea, la modelul de șoarece, suplimentarea biliară a început înainte de sarcină. Deși tratamentul cu UDCA ameliorează simptomele materne, reduce nivelul acizilor biliari din sângele din cordonul ombilical și din lichidul amniotic și poate îmbunătăți rezultatul fetal4, nu s-au efectuat studii pentru a determina dacă terapia UDCA poate preveni sau inversa programarea metabolică potențială la om.

Pe scurt, aceste studii oferă o nouă perspectivă asupra diversității factorilor potențiali in utero care ar putea afecta programarea descendenților. Studiile suplimentare ale mecanismelor, baza efectelor specifice sexului, tratamentele și perturbările descendenților (de exemplu, influența acizilor biliari din lapte 10) vor contribui semnificativ la înțelegerea efectelor ICP și a căilor de programare metabolică.

Note de subsol

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.