Blandine Laferrère

Centrul de Cercetare a Obezității, Centrul Spitalului St Luke's Roosevelt, 1090 Amsterdam Avenue, New York, NY 10025

Cynthia Abraham

Centrul de Cercetare a Obezității, Centrul Spitalului St Luke's Roosevelt, 1090 Amsterdam Avenue, New York, NY 10025

Colleen D. Russell

Centrul de Cercetare a Obezității, Centrul Spitalului St Luke's Roosevelt, 1090 Amsterdam Avenue, New York, NY 10025

Cyril Y. Bowers

Centrul de Științe ale Sănătății al Universității Tulane, New Orleans, Louisiana 70112

Abstract

Introducere

Grelina, peptida recent identificată secretată de celulele endocrine gastrice (1), a atras mult interes pentru efectele sale duale. Acest ligand endogen pentru receptorul secretagog al hormonului de creștere (GHS-R) care a fost clonat în 1996 (2) reglează eliberarea hormonului de creștere (GH) (3). Grelina pare, de asemenea, să joace un rol în reglarea aportului alimentar și a echilibrului energetic. Când este administrată central sau periferic rozătoarelor, grelina crește aportul de alimente și greutatea corporală (4,5). Interesant este faptul că efectele sale asupra consumului de alimente sunt independente de secreția GH (4,6-8) și par a fi mediată prin intermediul neuronilor NPY/Agouti-related protein gene (AGRP) din nucleul arcuat hipotalamic (9,10). S-a demonstrat recent că administrarea periferică de grelină stimulează consumul de alimente la bărbați și femei slabe, sănătoși (11) și la pacienții cu cancer (12).

Datele sugerează că grelina circulantă este, de asemenea, implicată în reglarea de la masă la masă. Nivelurile de grelină cresc în anticiparea unei mese (13) și sunt suprimate prin ingestia de alimente (13, 14), dar mecanismele de bază nu sunt cunoscute. Suprimarea grelinei legată de masă este proporțională cu conținutul de carbohidrați (CHO) al mesei, dar nu pare a fi direct legată de glucoză sau insulină (14,15), deși administrarea de insulină scade grelina (16).

Nivelurile serice de grelină variază în funcție de echilibrul energetic. Nivelurile de grelină sunt crescute în anorexie (17) și scăzute în obezitate (18). Astfel, este posibil ca grelina să fie un jucător important în comportamentul consumului de alimente și poate și în supra-și subnutriția cronică (19). Datorită efectelor sale duale, grelina poate fi un semnal hormonal critic al stării nutriționale a axei somatotrope, jucând un rol în integrarea echilibrului energetic cu procesul de creștere (20).

Grelina nu este disponibilă pentru studii pe termen lung la subiecți umani în Statele Unite, cu toate acestea, agonistul GHS-R sintetic GHRP-2 (DalaDßNalAlaTrpDPheLysNH2) este disponibil pentru studii clinice. GHRP-2 aparține unei familii de GHS (s) descoperite în anii 1980 și studiată pe larg pentru efectul lor asupra eliberării GH (21). În ciuda chimiei foarte diferite a grelinei naturale și a GHS sintetic, dovezile susțin cu tărie și din ce în ce mai mult că au aceleași acțiuni biologice. La fel ca grelina, GHS crește aportul de alimente și greutatea corporală la rozătoare (22). GHRP-2 sa dovedit a crește apetitul la copiii cu GH idiopatic tratați cronic cu GHRP-2 oral (23).

Scopul acestui studiu a fost de a investiga dacă GHRP-2 stimulează consumul de alimente la subiecți umani sănătoși. Similar studiului realizat de Wren și colab. (11) care a folosit grelină, am testat efectul unei perfuzii subcutanate (sc) pe termen scurt de GHRP-2 asupra consumului de alimente în timpul unei mese tip bufet.

Metode

Subiecte

Șapte bărbați slabi, (vârsta 26,0 ± 1,6 ani, IMC 21,5 ± 1,7 kg/m 2, masă grasă 14,4 ± 1,1% prin antropometrie, greutate stabilă, sănătoasă, fără medicamente, nefumători, fără dietă, fără nicio tulburare alimentară Comitetul de revizuire instituțională a Spitalului St. Luke/Roosevelt a aprobat protocolul de studiu și s-a obținut consimțământul scris înaintea includerii în studiu. O sesiune de screening a inclus un examen fizic complet, teste de rutină de laborator, un test gustativ și o masă de testare. a trebuit să-și evalueze în medie gustul de mâncare cu „5” sau mai mult (pe o scară 0-7) și a trebuit să mănânce cel puțin 2090 kJ la masa testului de screening.

Design de studiu

Analize

Concentrațiile serice de GH au fost măsurate în duplicat printr-un kit radioizotopic pentru determinarea cantitativă a HGH de la Nichols Institute Diagnostic (San Juan, CA). Sensibilitatea testului a fost de 0,2 μg/L, iar coeficienții median de variație intra și inter-test au fost de 2,9% și respectiv 7,5%. Nivelurile serice de cortizol au fost măsurate prin radioimunotest (kit de la DSL, Webster, TX). Sensibilitatea testului a fost de 0,11 ng/dl. Variația mediană intra și interanaliză a fost de 3,8%, respectiv 5,9%. Recoltarea de sânge a fost incompletă pentru un subiect, prin urmare sunt raportate date privind 6 subiecți.

Statistici

Comparația între GHRP-2 și placebo a fost făcută printr-un test t asociat pentru toate variabilele. Răspunsul hormonal a fost evaluat ca zonă sub curbă (ASC), măsurată prin metoda trapezoidală. O valoare p de 0,05 a fost utilizată pentru nivelul de semnificație. Datele sunt prezentate ca medie ± SEM, cu excepția cazului în care se prevede altfel. SPSS versiunea 11.5 a fost utilizată pentru analiza statistică.

Rezultate

creștere

Schimbările individuale ale consumului de energie dintr-o masă tip bufet, graficul inserat arată media ± sem.

Nivelurile de hGH au crescut semnificativ în timpul perfuziei cu GHRP-2, ajungând la un platou de 36,4 ± 7,0 μg/L la 60 de minute după debutul perfuziei. Nivelurile GH au fost semnificativ mai ridicate în timpul perfuziei cu GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 μg/L/240 min față de 412 ± 161μg/L/240 min, p = 0,003) (Figura 2). Nivelurile de cortizol seric au crescut tranzitor cu GHRP-2 comparativ cu placebo (rezultatele nu sunt prezentate).

GHRP-2 (1 μg/kg/h) și perfuzie salină au început la 0 min și micul dejun a fost servit la 120 min.

Discuţie

Acestea sunt primele date care demonstrează că administrarea periferică de GHRP-2 crește aportul de alimente la om. Efectul GHRP-2 este robust și a determinat o creștere a aportului de alimente la toți subiecții testați. Subiecții au raportat că sunt mai foame în timp ce primesc GHRP-2. Amploarea efectului GHRP-2 asupra consumului de alimente (+ 35%) este comparabilă cu cea a grelinei care s-a demonstrat anterior că crește aportul de alimente cu 28% la subiecții sănătoși (11) și cu 31% la pacienții cu cancer (12). Efectul a 1 μg/kg/h de GHRP-2 este comparabil cu efectul ghrelinului (5 pmol/kg/min) nu numai asupra consumului de alimente, ci și asupra eliberării GH. În studiul lui Wren (5) (de asemenea, la subiecți slabi sănătoși), grelina a crescut GH la niveluri similare (aproximativ 35 μg/L). Prin urmare, ghrelinul sau GHRP-2 mimetic al grelinei, atunci când este administrat periferic, este capabil să inducă modificări acute semnificative de amploare similară atât în ​​nivelurile de GH, cât și în comportamentul de consum.

După cum sa raportat anterior (30), o perfuzie subcutanată de GHRP-2 timp de 270 de minute este sigură. În consecință, nu s-au raportat efecte secundare adverse în timpul unei perfuzii continue de 30 de zile de GHRP-2 (30) sau a administrării orale a medicamentului pe 12 luni la copii (23).

Două studii au arătat că administrarea cronică de GHRP-2 la copiii cu statură mică, cu diferite grade de deficit de GH, induce o îmbunătățire susținută a ratei de creștere liniară (23,31). Acest lucru sugerează posibilitatea ca efectul acut al GHRP-2 asupra consumului de alimente observat în studiul nostru să conducă la o stare de bilanț energetic pozitiv, dacă GHRP-2 a fost administrat cronic. Studiile cronice atent concepute și optimizate, inclusiv compoziția corporală detaliată și monitorizarea consumului de alimente, vor ajuta la demonstrarea efectelor pe termen lung ale GHS asupra consumului de alimente și greutății corporale. Deși GHRP-2 a crescut semnificativ GH-ul, este puțin probabil, judecând doar din rezultatele rhGH, că această creștere a nivelurilor de GH este responsabilă pentru modificările acute ale consumului de alimente din acest studiu. În plus, calea hipotalamică și mecanismul prin care GHS crește consumul de alimente sunt diferit de cele prin care GHS crește secreția GH (4,7,33,34). În plus, stimularea consumului de alimente de către grelină sau GHS persistă la șobolanii cu deficit de GH (10).

În majoritatea rapoartelor publicate până acum, molecula bioactivă de grelină nu a fost măsurată în plasma umană și s-au administrat doze mari de ghrelină farmacologice, mai degrabă decât fiziologice. Alte obiective viitoare relevante pentru a înțelege mai bine fiziologia și fiziopatologia sistemului de grelină la om vor necesita o măsurare mai specifică și mai frecventă a nivelurilor de grelină plasmatică, precum și determinarea cât de strânsă sunt paralele acțiunile farmacologice și fiziologice ale grelinei. GHRP-2, la fel ca grelina, este un instrument util pentru studiul clinic pentru a ajuta la înțelegerea complexității reglementării comportamentului consumului de alimente la om.

Mulțumiri

NIH DK 02572-01 și GCRC RR 00645 și 05096, ORC 26687. Mulțumim MINIMED că ne-a împrumutat pompa de perfuzie și toate sursele de pompare.

Informații despre colaboratori

Blandine Laferrère, Centrul de Cercetare a Obezității, Centrul Spitalului St Luke's Roosevelt, 1090 Amsterdam Avenue, New York, NY 10025.

Cynthia Abraham, Centrul de Cercetare a Obezității, Centrul Spitalului St Luke's Roosevelt, 1090 Amsterdam Avenue, New York, NY 10025.

Colleen D. Russell, Centrul de Cercetare a Obezității, Centrul Spitalului St Luke's Roosevelt, 1090 Amsterdam Avenue, New York, NY 10025.

Cyril Y. Bowers, Centrul de Științe ale Sănătății al Universității Tulane, New Orleans, Louisiana 70112.