Metanefrosul uman este precursorul direct al rinichiului matur: începe să se formeze în a cincea săptămână gestațională, când mugurele ureteric se ramifică din conducta mezonefrică; după aceea, mezenchimul renal se condensează în jurul mugurului în avans și formează nefronii, în timp ce mugurul însuși formează ureterul și canalele colectoare. Perturbarea acestor evenimente stă la baza spectrului de tulburări numite anomalii congenitale ale rinichilor și ale tractului urinar (CAKUT) (1,2). Aproximativ 40% din toți copiii cu insuficiență renală cronică sau insuficiență renală în stadiul final au CAKUT (3,4), iar în aproximativ jumătate dintre acestea, malformațiile renale sunt asociate cu obstrucția tractului inferior care este cauzată de valvele uretrale posterioare, o boală care este unic pentru băieți.

hipoplasie

Nu este important doar să apreciați manifestările clinice ale CAKUT, ci și să descoperiți de ce apar condițiile. Indiciile privind patogeneza provin din studierea sindroamelor multiorganice care prezintă CAKUT: în mai multe astfel de tulburări, au fost definite mutațiile genelor care sunt exprimate în dezvoltarea normală a tractului renal (2). Mai multe astfel de sindroame sunt asociate cu mutații heterozigote ale genelor care codifică factorii de transcripție și moleculele înrudite, inclusiv sindromul branchio-oto-renal (defecte de auz, gropi preauriculare și fisuri ramiale) cu ochi absenți 1 (EYA1) sau sine oculis 1 (SIX1 ) mutații; sindromul colobom renal (displazie a nervului optic) cu mutații pereche 2 (PAX2); chisturile renale și sindromul diabetului (diabet, hiperuricemie și malformații uterine) cu mutații ale factorului nuclear hepatocitar 1β (HNF1β, numit și TCF2); și sindromul Townes-Brocks (anus imperforat, degetul mare trifalangian/bifid, picioarele basculante, defecte auditive și hipospadias) cu mutații similare salului 1/omolog al Drosophila spalt (SALL1) mutații.

În acest număr al JASN, Weber și colab. (8) au căutat mutații ale acestor gene la 100 de copii care aveau GFR între 15 și 75 ml/min la 1,73 m 2 și primiseră un diagnostic clinic de hipoplazie renală neobstructivă și/sau displazie. Aceasta reprezintă, până în prezent, cea mai „genetică” analiză a unui grup mare de pacienți cu CAKUT. Mutațiile au fost găsite în 16% din cazurile de indice, majoritatea fiind în HNF1β (în special în subsetul cu chisturi renale) și PAX2, cu mutații EYA1 și SALL1 găsite în cazuri individuale. Chiar și atunci când aceste persoane au fost reevaluate cu atenție clinic, caracteristicile sindromice au fost găsite doar în aproximativ jumătate dintre ele, susținând rapoartele anterioare că mutațiile HNF1β sau PAX2 pot genera boli limitate ale tractului renal sau cel puțin CAKUT cu caracteristici extrarenale minime (9,10).

Deși studiul actual nu a fost conceput pentru a examina în mod sistematic starea tuturor rudelor de gradul I, au fost efectuate unele astfel de analize și s-a constatat că unele mutații ale HNF1β și PAX2 au fost de novo; în plus, rudele cu mutații identice ca și indici nu au avut întotdeauna CAKUT, cel puțin așa cum a fost evaluat prin ultrasunografie. Ambele observații sunt în conformitate cu rapoartele anterioare (11,12). Pentru o explicație a variabilității severității CAKUT între indivizi cu mutații identice, pot fi invocate „gene modificatoare”. Într-adevăr, Weber și colab. (8) oferă sprijin pentru această ipoteză deoarece, într-o singură familie, boala renală a apărut numai atunci când o mutație PAX2 a co-segregat cu o variantă de secvență SIX1. O dovadă suplimentară a acestui concept provine din observațiile din sindroamele congenitale nefrotice și Bardet-Biedl, în care boala renală se corelează cu mutațiile coincidente ale a două gene diferite (13,14). O altă explicație pentru diferitele fenotipuri renale între indivizi cu mutații identice este postularea variațiilor în mediul fetusilor individuali. De exemplu, la modelele animale, cantitatea de proteine ​​care este ingerată de mame la începutul sarcinii modifică expresia genelor și creșterea metanefrosului (15).

Unde apare articolul de Weber și colab. (8) să intre pe teren? În primul rând, descoperirea mutațiilor oferă familiilor un răspuns la întrebarea „De ce s-a născut copilul nostru cu un rinichi malformat?” În continuare, există implicații pentru generația următoare, deoarece aceste mutații heterozigote vor fi transmise la 50% din descendenți. În mod clar, consilierea genetică trebuie să ia în considerare posibilitatea ca fenotipul renal la descendenți să fie mai mult sau mai puțin sever decât în ​​cazul indicelui. De asemenea, trebuie luat în considerare dacă trebuie să examinați frații, părinții și alte rude pentru mutații și/sau CAKUT. Aici, deși pot fi detectați unii indivizi cu boli renale semnificative, alții care poartă aceleași mutații pot avea implicare renală clinic nesemnificativă. Cu siguranță, dacă astfel de acțiuni urmează să fie puse în aplicare, atunci relațiile strânse de lucru dintre nefrologie și departamentele de genetică clinică sunt esențiale.

Note de subsol

Publicat online înainte de tipărire. Data publicării este disponibilă pe www.jasn.org.

A se vedea articolul aferent, „Prevalența mutațiilor în genele de dezvoltare renală la copiii cu hipodisplazie renală: rezultatele studiului ESCAPE”, la paginile 2864–2870.