Tulina D, Chan MKS, Michele WBF, Pan SY (2019) Factori de transfer sau extracte de leucocite dializabile ca peptide imunomodulatoare: o revizuire conceptuală a spectrului larg de zone terapeutice, răspunsuri imunologice și clinice, tendințe și perspective. Int J Immunol Immunother 6: 039. doi.org/10.23937/2378-3672/1410039
Articolul de cercetare | ACCES DESCHIS DOI: 10.23937/2378-3672/1410039
Dina Tulina *, Mike KS Chan, Michele WBF și Shing Yi Pan
Cercetare biomoleculară stelară, Germania
Peptide modulatoare imune, reglare imună, factor de transfer, extracte de leucocite dializabile
IMP: Peptide de modulare imună, TF: Factor de transfer; DLE: Extractele dializabile de leucocite; NK: celule naturale ucigașe; IL: Interleukin; HIV: virusul imunodeficienței umane; TNF-α - Factor al necrozei tumorale alfa; IFN-γ: Interferon Gamma IFN-g; RANTES: reglementat la activare, celulă T normală exprimată și secretată; hBD-2: Beta Defensin 2 uman
Prezentul articol își propune să revizuiască efectul și dezavantajele IMP-urilor sub formă de extracte de leucocite dializabile (DLE) sau factori de transfer (TF) în timpul și după chimioterapie, radioterapie, interacțiuni medicamentoase, răspuns la cancer și rezultate clinice în diferite cazuri de cancer, cum ar fi cancer de sân metastatic, gliom, cancer de prostată, osteosarcom și altele.
Tacticile actuale de terapie anticanceroasă includ intervenția chirurgicală, radioterapia sau chimioterapia, care au confirmat îmbunătățirea prognosticului bolii și au crescut supraviețuirea. La pacienții cu cancer mamar, chimioterapia antineoplazică a îmbunătățit rezultatul clinic general. Oricum, diferite efecte secundare legate de chimioterapie și radioterapie. Este clar că efectele secundare nu afectează doar tumoarea, ci și vizează activitatea măduvei osoase și împart limfocitele provocând limfocitopenie [8], care poate induce imunodeficiența clinică ulterioară [9]. Se confirmă faptul că medicamentele chimioterapeutice duc la depleția celulelor T, care este mai gravă în CD4 + decât în limfocitele T CD8 +, scăderea funcției celulelor dendritice și o modificare a productivității citokinelor pro-inflamatorii și antiinflamatorii.
În plus, chimioterapia antineoplazică provoacă efecte secundare, cum ar fi oboseala [10,11], pierderea mușchilor scheletici și atrofia [12], grad crescut de factor de necroză tumorală, inactivitate și scădere în greutate.
Îmbunătățirea funcției imune se apără de efectele secundare cauzate de chimioterapie. Agentul de imunoterapie crește populațiile de celule T, celule dendritice și natural killer (NK) care sunt principalii efectori puternici în răspunsul antitumoral al gazdei. Agenți de imunoterapie considerați ca terapie alternativă și administrați pentru a spori imunitatea antitumorală și pentru a îmbunătăți rezultatul clinic al tratamentului chimioterapeutic al cancerului.
S-a făcut o analiză conceptuală a studiilor efectuate pe boli autoimune comune și deficiențe imune, cum ar fi cancerele care utilizează IMP. Căutările au inclus baze de date cu Ovid Medline, Science Direct, The Lancet, PubMed și Elsevier, aplicând cuvinte cheie din zona terapeutică interesată și IMP-uri.
Răspunsurile pozitive la TF sunt confirmate prin diferite teste: Test de piele cu hipersensibilitate întârziată, reacție la alloantigen, mitogen: tipuri specifice și nespecifice de celule T, activitatea celulelor NK, activitatea citokinelor [2]. TF în cazurile de osteosarcom a crescut citotoxicitatea mediată de celule [13] și în cazurile de varicelă cu leucemie acută la copii și virusul Herpes simplex a îmbunătățit funcția celulelor T [14-16]. Nivelul crescut de C3 a revenit la normal, nu a existat nicio infecție nouă, absența eczemelor a fost observată în sindromul Wiskott-Aldrich [17]. Pacienții cu cancer de prostată care utilizează TF în timpul tratamentului au prezentat rate mai mari de supraviețuire în același grup [18], iar în cazurile de HIV au crescut niveluri de celule Th și celule T citotoxice [19]. Pacienții cu cancer pulmonar care utilizează TF au demonstrat o rată de supraviețuire mai mare [20]. TF în cazurile de hepatită C a stimulat Th1, care ajută la eliminarea particulelor virale [21,22]. Administrarea directă la gliomul experimental a redus dimensiunea tumorii și a crescut numărul de celule CD2 +, CD4 +, CD8 + și NK cu procent crescut de celule tumorale apoptotice și țesut tumoral care exprimă citokine Th1. Cercetătorii au observat efectul antitumoral aditiv al TF combinat cu chimioterapia [23].
Scăderea infiltratelor inflamatorii, modificări morfologice similare prostatei normale și prostateina scăzute la niveluri bazale au fost raportate în grupul DLE cu expresie scăzută a CD45 și citokine proinflamatorii TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-17. În rezumat: DLE este capabil să moduleze răspunsul inflamator în prostatita autoimună experimentală [24].
Cancerul de prostată este al doilea cancer diagnosticat frecvent la bărbații din întreaga lume. In vivo, DLE au redus diseminarea metastatică și au inhibat creșterea tumorii. Efectul antineoplazic al DLE corelat cu modificările infiltrației tumorale, creșterea concentrațiilor serice de IL-12 și CXCL1, niveluri reduse ale factorului de creștere endotelial vascular. Rezultate: Impact antineoplazic asociat cu efect imunomodulator, nu prin efect direct asupra celulelor canceroase, care indică DLE ca tratament adjuvant benefic la pacienții cu cancer de prostată [25].
Pacienții cu cancer mamar cu DLE ca adjuvant au atins regresia leziunilor metastatice mai repede decât grupul de control. Subiecții cu cancer mamar metastatic fără DLE au avut leziuni tiroidiene persistente și leziuni noi în jurul aortei după 2 ani de chimioterapie, spre deosebire de grupul cu metastaze retrohepatice retroperitoneale cu regresie parțială după 4 luni de tratament DLE și 5 cicluri de chimioterapie [26]. TF ca adjuvant de chimioterapie asociat cu regresia tumorii și stabilizarea temporară a cancerului sau cererea redusă pentru alte modalități de tratament și au semnificație ca terapie adjuvantă în anumite tumori maligne [27].
Rata de supraviețuire a cancerului de prostată în stadiul D3 la terapia convențională este foarte slabă. În decurs de 1-9 ani, remisia completă a fost obținută în 4%, remisia parțială în 12% și nicio progresie a metastazei la 28% dintre pacienți. Supraviețuirea mediană a fost de 126 de săptămâni, mai mare decât ratele de supraviețuire raportate în literatura de specialitate pentru pacienții din același stadiu [18].
Osteosarcomul este o tumoare osoasă malignă cu intenție de metastazare și pierderea răspunsului imun al tipurilor de celule citotoxice. Evaluarea după operație, chimioterapia neoadjuvantă și TF specifică au arătat că 63% dintre pacienți au crescut numărul limfocitelor T, 75% au crescut limfocitele T citotoxice și 87,5% pacienți s-au întors la faza I a clasificării Levins [28].
Carcinomul cu celule renale diseminat tratat cu TF ca stimulent imun a arătat stabilizarea temporară a metastazelor, în timp ce pacienții fără metastaze clinice evidente, cu risc crescut de boală recurentă, au rămas liberi de boală [29].
Pacientul cu carcinom nazofaringian refractar la terapia convențională tratată cu TF a încetinit creșterea tumorii și a fost asociat cu infiltrarea tumorală limfocitară intensă și reconstituirea reacțiilor de hipersensibilitate cutanată întârziată la antigenii de rechemare microbiană care sugerează un răspuns favorabil la imunoterapia TF [30].
Mielosupresia este o chimioterapie cu efect secundar alături de limfopenie, neutropenie și trombocitopenie [9]. Efectul protector DLE demonstrat asupra celulelor NK împreună cu limfocitele CD4 + T, CD8 + T și CD19 + B. Nu s-a observat mielosupresie la populațiile limfoide la pacienții cărora li s-a administrat DLE în timp ce fără DLE s-au redus numărul absolut de limfocite CD4 +, CD8 + și B. Celulele NK și limfocitele B au crescut la o lună după chimioterapie cu DLE ca adjuvant. Nivelurile IL-3 au scăzut cu 80% în grupul de control fără DLE comparativ cu scăderea cu 34% numai cu DLE. Nivelurile IL-7 crescute cu DLE cu 11% au scăzut cu 30% în grupul de control [26].
Cel mai bun rezultat al managementului bolii neoplazice se obține prin intervenție chirurgicală pe lângă chimioterapie și radioterapie. Toate procedurile influențează sistemul imunitar, care deseori este deranjat din cauza numărului scăzut de leucocite, a limfocitelor și a efectelor secundare rezultate din imunitatea deprimată. Agenții imunostimulatori contribuie la scăparea sau la minimizarea efectelor nocive, cum ar fi TF a fost utilizat în terapia cancerului de Fudenberg [31] și de alți cercetători în cazuri non-neoplazice [31-33]. În ceea ce privește numărul total de leucocite, 65% dintre pacienți au prezentat o creștere de 6 luni a valorilor și 83,3% în 12 luni cu creșterea cantității de leucocite a variat de la 1,9% la 103% și respectiv de la 2,1% la 170%. Creșterea totală a limfocitelor a avut loc la 66,7% dintre pacienți în 6 luni și la 80% din cazuri în 12 luni. Această creștere s-a extins de la 1,5% la 85% în 6 luni și de la 0,2% la 137,7% în 12 luni. Studiul statistic al acestei game a fost foarte semnificativ [34].
Cancerul și autoimunitatea au un fundal general, ambele încercând să supravegheze tragerea imunității în moduri opuse. Cancerul și bolile autoimune cresc riscurile și rezultatele tratamentelor, iar pacienții întâmpină dificultăți în a rămâne în protocolul de tratament.
Tulburările autoimune provoacă inflamații care pot duce la cancer. De exemplu, colita sau boala inflamatorie a intestinului pot crește șansele de cancer colorectal. Inflamația cronică dăunează ADN-ului celulei și poate duce la o creștere nelimitată a celulei. Pentru a reduce inflamația, imunosupresoarele sunt recomandate frecvent și se presupune că amândouă crește riscul de cancer multiplu. Artrita și psoriazisul asociate cu un risc crescut de limfom datorită fiziopatologiei, tratamentelor sau unei combinații a acestor factori [35]. Tratamentul bolilor autoimune este complicat de riscul activării procesului patologic, care este posibil de evitat cu terapia imunomodulatoare modernă. Odată cu apariția IPM, există speranța unui rezultat pozitiv al tratamentului. Efectul terapiei pe termen lung cu IMP în 70% cazuri de artrită reumatoidă a raportat rezultate excelente, foarte bune și bune. Dintre acei 34,3% au răspuns bine, 37,1% au prezentat rezultate foarte bune și au continuat tratamentul cu produse nesteroidiene și IMP. 28,6% cu artrita reumatoidă în stadiul 1 au obținut rezultate excelente și au retras terapia nonsteroidă. Prin urmare, terapia adjuvantă TF poate fi considerată benefică pentru pacienții cu poliartrită reumatoidă [36].
Terapia cu imunomodulare poate promite beneficii semnificative în gestionarea afecțiunilor autoimune și inflamatorii dermatologice [37,38]. Datele clinice sugerează că DLE într-o formă de STF poate fi utilizat ca monoterapie sau în combinație cu alte modalități imunoterapeutice în gestionarea eczemelor și a altor forme de dermatită.
Procesul de 2 ani, dublu orb, controlat TF în tratamentul sclerozei multiple a arătat scăderea progresiei handicapului cu rezultate remarcabile după 18 luni de la începerea sa. Pacienții care au primit și au continuat TF au demonstrat o rată mai lentă a progresiei sclerozei multiple în comparație cu grupul placebo cu o rată de progresie semnificativ mai rapidă în timpul studiului, care a încetinit odată cu începerea tratamentului cu TF. În plus, 470 de pacienți cu scleroză multiplă definită clinic sunt tratați în cadrul studiului deschis TF. Rata de progresie a bolii pare a fi similară la pacienții care au administrat TF în studiul inițial. Studiu de urmărire a pacienților din 1980 cu studiu TF și studiu deschis la 470 de pacienți confirmat: TF are un efect pozitiv asupra încetinirii cursului sclerozei multiple [39].
Deși diferite mecanisme care implică anticorpi și diferite tipuri de celule se despart, dezechilibrul celulelor Th1 și Th2 pare să îndeplinească unul dintre rolurile principale în formarea alergiilor. Alte subpopulații: limfocitele T reglatoare pozitive Th17, CD4 FOXP3 și Th9 implicate, de asemenea, într-un răspuns alergic. TF induce expresia ARNm a IFN-g, osteopontin, RANTES și hBD-2 la subiecți sănătoși umani. TF a fost administrat în diferite disfuncții imune, cum ar fi alergii, imunodeficiențe, boli infecțioase și tumori. Beneficiarii TF, împreună cu tratamentul lor convențional, au frecvent o evoluție clinică mai bună decât fără acesta, ajungând astfel la o rezoluție promptă și mai bună a răspunsului alergic [40].
IMP a fost bine studiat timp de mai bine de jumătate de secol. TF este puternic pentru a îmbunătăți răspunsurile la imunitate mediate de celule existente, de asemenea, transferă informații pentru a identifica și stimula un nou răspuns la diferiți agenți patogeni. Prin urmare, a fost considerat un instrument esențial, nu numai pentru tratare, ci și pentru prevenirea patologiilor induse de acestea [31]. Proprietățile pleiotrope ale TF nu ar trebui trecute cu vederea, deoarece extractul de limfocite cuprinde fracțiuni cu caracteristici amelioratoare și supresoare, care prezintă mai multe specificități antigenice [5]. Funcția TF la pacienții cu cancer indus de virus prin creșterea potenței lor de a distruge virusul respectiv și/sau prin creșterea capacității lor de a recunoaște și elimina celulele canceroase noi formate. Simultan, prin stimularea funcțiilor celulelor supresoare, promovează controlul proceselor inflamatorii ulterioare [41].
Fapt benefic este că lipsa TF de celule viabile care joacă rol în reacția grefă versus gazdă, deci nu este imunogenă, nu conțin antigeni de histocompatibilitate. Pentru a specifica TF țintă în expresia expresiei expresiei receptorilor de antigen pe celule. Creșterea Th1, la rândul său, reprimă producția de Th2 și citokinele sale, cum ar fi IL-4, IL-5, IL-6 și IL-13. TF promovează răspunsul imun mediat de citokine care induc indirect proliferarea celulelor progenitoare hematopoietice în măduva osoasă [42]. DLE este cunoscut în general ca TF, este un agent de imunoterapie care a demonstrat capacitatea de a îmbunătăți răspunsul imunologic la pacienții cu cancer [43,44]. Studiile cu DLE ca terapie adjuvantă au raportat continuu îmbunătățirea răspunsului clinic la tratament [45-47].
TF are o capacitate imunomodulatoare importantă și scade imunitatea la nivelul normal în reacții exagerate, pe lângă stimulează răspunsul imun, sprijină maturarea și diferențierea timocitelor, restabilește funcția limfocitelor periferice, recuperează imunitatea umorală prin diferențierea limfocitelor B, dezvoltă plasmocite și sintetizează anticorpi umorali specifici, activează limfocitele T și limfokine producția crește, de asemenea, activitatea sistemului fagocitar mononuclear [34]. Cercetătorii au confirmat că în grupurile de control, după mai multe cicluri de chimioterapie, cantitatea de limfocite a scăzut sub nivelul de referință. Dimpotrivă, la pacienții cu DLE ca adjuvant, limfocitele CD4 + și CD8 + și B au rămas în valoarea mediană, cu cantitate crescută de celule NK după chimioterapie. În multe studii s-a concluzionat că tratamentul DLE sprijină recuperarea imunologică considerabilă după numeroase chimioterapii, ameliorează conformitatea tratamentului și calitatea vieții în timpul chimioterapiei.
Prin urmare, TF oferă o opțiune atractivă pentru a completa chimioterapia, care ar putea întări sistemul imunitar după tulburări ca urmare a efectelor secundare ale chimioterapiei [3,48,49]. Principalul beneficiu al TF ca agenți imunoterapeutici este capacitatea de a stimula răspunsul imun rapid împotriva agentului patogen în termen de 24 de ore și de a reduce timpul pentru răspunsul imun al pacientului la 9-13 zile [50]. Combinația de rezultate din diferite studii TF într-unul și extragerea rezultatelor tratamentului cancerului cu chimioterapie, tulburări autoimune, alergii, de asemenea, imunodeficiențe și boli de infecție pot fi utilizate de către medici pentru luarea deciziilor și îmbunătățirea calității vieții pacientului. Studii multiple au arătat TF ca îmbunătățind răspunsul clinic și imunologic, simptomatologia, deoarece numărul limfocitelor absolute a fost întotdeauna mai mare decât se aștepta în comparație cu grupurile de control. TF accentuează fără îndoială protecția imunologică oferită de DLE în timpul chimioterapiei. Ratele medii de supraviețuire după apariția metastazelor sunt de aproximativ 20-25 de luni și, deoarece timpul este limitat, este extrem de important să se obțină răspunsul clinic cât mai repede posibil. S-a observat că acei pacienți metastatici care au primit DLE au demonstrat răspunsuri clinice îmbunătățite în decurs de 6-12 luni [26].
Cazurile de cancer sunt mai grave datorită tumorii în sine, pe lângă chimioterapie sau radioterapie și corticosteroizi, afectează și sistemul imunitar, contribuind la accentuarea imunosupresiei. Diferenți imunomodulatori aplicați pentru a inversa situația în scopul nu numai de a îmbunătăți răspunsul imun, de a minimiza efectele secundare ale chimioterapiei și de radioterapie, ci de a preveni întreruperea protocoalelor, ceea ce compromite rezultatele tratamentului [51,52]. Limfocitele cu subclasă T sunt fundamentale pentru răspunsul imun, în special în ceea ce privește tumorile solide. Astfel, luptele cu acest tip de tumoră au obiectivul de a face limfocitele T active și competente [53,54]. Este evident că TF stimulează activarea leucocitelor, limfocitele totale și subclasele acestora, ducând la inducerea răspunsului imun [34].
În prezent, predicția și prevenția se poziționează ca piloni ai medicinei. TF este un candidat potențial pentru prevenirea și tratamentul agenților patogeni existenți și noi, inclusiv aspectul lor clinic. Din contră, inflamația trebuie gestionată prin suprimarea infecțiilor și, de asemenea, prin impact direct asupra mecanismelor sale complexe, prin inducerea puterii limfocitelor supresoare și controlul secreției de citokine. Avantajele semnificative ale TF sunt: eficiența în tratarea și prevenirea infecțiilor, prețul rezonabil de fabricație, siguranța și absența toxicității. Într-adevăr, TF sunt imunocorectori universali cu efecte de studii multiple dovedite.
Nu există conflicte de interese de declarat.