Nikkie van der Wielen

1 Top Institute Food and Nutrition, Wageningen, Olanda

2 Divizia de nutriție umană, Universitatea Wageningen, Wageningen, Olanda

Givan Paulus

3 Departamentul de Chirurgie Generală, NUTRIM, Centrul Medical al Universității Maastricht, Maastricht, Olanda

Mark van Avesaat

1 Top Institute Food and Nutrition, Wageningen, Olanda

4 Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Departamentul de Medicină Internă, NUTRIM, Maastricht, Centrul Medical Universitar, Maastricht, Olanda

Ad Masclee

4 Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Departamentul de Medicină Internă, NUTRIM, Maastricht, Centrul Medical Universitar, Maastricht, Olanda

Jocelijn Meijerink

2 Divizia de nutriție umană, Universitatea Wageningen, Wageningen, Olanda

Nicole Bouvy

3 Departamentul de Chirurgie Generală, NUTRIM, Centrul Medical al Universității Maastricht, Maastricht, Olanda

Date asociate

Abstract

fundal

Chirurgia bariatrică este o strategie eficientă de intervenție în obezitate, rezultând în pierderea în greutate susținută și o reducere a comorbidităților. Gastroplicarea, utilizând capsatorul endoscopic circular articular, a fost introdusă recent ca tehnică bariatrică transorală. Această procedură reduce volumul gastric și a indus 34,9% din excesul de pierdere în greutate în primul an (Paulus și colab. Gastrointest Endosc. 81 (2): 312-20, 3). Scopul prezentului studiu a fost de a obține o perspectivă asupra efectelor pe termen lung și a mecanismelor subiacente ale gastroplicării prin investigarea diferențelor în transcriptomul gastric și duodenal la nivelul genomului înainte și la 1 an după intervenție.

Metode

Zece pacienți obezi morbid (IMC 39,8 ± 0,9 kg/m 2 (medie ± SEM)) au fost supuși gastroplicării. Înainte de procedură și după 1 an, au fost prelevate probe de sânge, iar biopsiile mucoasei au fost colectate din fund, antr și duoden. Expresia genică a fost măsurată utilizând analiza microarray. Au fost determinate nivelurile de adiponectină plasmatică, HbA1c, IL-1β, IL-6, IL-7, TNF-α, IFN-γ, MCP-1, IL-8, TGF-1 și CRP.

Rezultate

Reglarea descendentă a genelor inflamatorii și a seturilor de gene a fost observată în fundus și duoden la 1 an după operație. Expresia genică a grelinei și a enzimei sale de activare GOAT au fost reglate în jos în tractul gastro-intestinal superior. Pacienții au prezentat o scădere a nivelurilor plasmatice de HbA1c (de la 6,17 ± 0,51 la 5,32 ± 0,14%, p = 0,004) și o creștere a adiponectinei plasmatice (de la 16,87 ± 3,67 până la 27,67 ± 5,92 μg/ml, p = 0,002).

Concluzii

Persoanele supuse gastroplicării au prezentat o reglare descendentă a tonusului inflamator în stomac și duoden, care a coincis cu niveluri îmbunătățite de HbA1c și adiponectină. Reducerea tonusului inflamator în tractul gastro-intestinal superior poate fi o consecință a unei stări de sănătate metabolice îmbunătățite sau, alternativ, cauzată de procedura în sine.

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (doi: 10.1007/s11695-016-2356-0) conține materiale suplimentare, care sunt disponibile utilizatorilor autorizați.

Introducere

Materiale și metode

Studiul ACE Stapler

tabelul 1

Prezentare generală a caracteristicilor pacienților supuși procedurii de capsare ECA. Măsurătorile au fost efectuate la momentul inițial și la 1 an după procedură. Grelina a fost măsurată după un post de 10 ore peste noapte

Linia de bază Un anMeanSEMMeanSEM
Vârstă392
Raportul bărbat/femeie6: 4
IMC (kg/m 2)39,80,933.40,9
Pierderea în greutate în exces (%) 37,94.8
Nivel de grelină activă post (pg/ml)46,55.963.45.2

Izolarea ARN și procesarea microarray-urilor

ARN-ul biopsiilor mucoasei a fost izolat utilizând reactivul TRIzol (Life technologies, Bleiswijk, Olanda) și purificat în continuare folosind micro kitul RNeasy (Qiagen, Venlo, Olanda). Randamentul ARN a fost măsurat cu spectrofotometrul Nanodrop ND-1000, iar calitatea probelor de ARN a fost verificată cu un analizor Agilent 2100 Bio (Agilent Technologies, Amstelveen, Olanda). O sută de nanograme de ARN a fost utilizată pentru sinteza ADNc a transcriptului întreg (Affymetrix, Inc., Santa Clara, SUA). Hibridizarea, spălarea și scanarea matricilor Affymetrix GeneChip Human Gene 1.1 ST au fost efectuate conform protocoalelor standard Affymetrix.

Analiza Microarray

masa 2

Efectul tratamentului cu capsatoare ACE asupra nivelurilor plasmatice postate de markeri inflamatori și metabolici. Nivelurile plasmatice au fost măsurate înainte de tratament (valoarea inițială) și la 1 an după

Marker plasmatic Linia de bază Un an Efectul tratamentuluiUnitMeanSEMMeanSEMDifference p valoare
Adiponectinaμg/ml16,873,6727,675,9210,800,002 *
HbA1c%6.170,515.320,14−0,850,004 *
IL-1βpg/ml1,420,061,370,08−0,050,244
IL-6pg/ml10.901,837.411,80−3,490,069
IL-7pg/ml11.521.2410.432.01−1.090.180
TNF-apg/ml2.140,102.000,14−0,140,118
IFN-γpg/ml2,540,272.230,25−0,320,099
MCP-1pg/ml60,707.3346,687.74−14,020,088
IL-8pg/ml7.031,036,551,44−0,480,455
LAP/TGF-1ng/ml3.110,353.240,360,130,393
CRPmg/l12.625,668,782,75−3,850,248

Efectele asupra expresiei genei țesuturilor se referă în principal la căile inflamatorii

Modificările expresiei genice la 1 an după intervenție, comparativ cu valoarea inițială, au fost analizate pentru diferite locații ale tractului gastro-intestinal superior, și anume fundus, antrum și duoden. După intervenție, 727 gene (259 reglate în sus, 468 reglate în jos) au fost modificate semnificativ în fund, 1846 (951 reglate în sus, 895 reglate în jos) în antr și 921 gene (480 reglate în sus, 441 reglate în jos) în duoden. Primele 20 de gene reglate în sus și în jos în toate cele trei locații sunt prezentate în Fig. Fig.1. 1. Atât în ​​fundus, cât și în duoden, un număr considerabil de gene reglate în jos au fost asociate cu imunitatea și căile inflamatorii. În fund, expresia genelor legate de imunitate precum IGHV3-33, C7, CCL21, IFI6, IFI27, C1QB a fost reglată în jos și CCL18, CLC, CXCR4, IGHV1-24, RSG1, IGLV3-10, IGHV3-33, IGLV7 -46 au fost reglate în jos în duoden. În antrum, a existat o reglare ascendentă a unor gene asociate neuroendocrinului, și anume PAX6, CHGB, SCG5.

endoscopice

Exprimarea celor mai semnificativ suprareglementate și descendent reglate de gene din fundus, antrum și respectiv duoden. Verde este un raport de jurnal de semnal de -2, iar roșu este un raport de jurnal de semnal de 2. În afară de modificarea medie a pliurilor (FC) a genelor de top reglementate prin tratament, raporturile de jurnal de semnal sunt afișate pentru a arăta diferențele interindividuale.

Analiza îmbogățirii setului de gene relevă procesele potențiale implicate

Analiza de îmbogățire a setului de gene al fundului, antrului și duodenului. Fiecare nod indică un set de gene filtrate conservatoare (p (Fig.3a). 3a). În fundus, a existat o reglare descendentă a MBOAT4 (FC = -1,49), gena care codifică enzima de activare a grelinei GOAT4. Mai mult, a existat o tendință de reglare descendentă a expresiei grelinei (GHRL) în sine în fundus (FC = -1,88, p = 0,19) și antrum (FC = -3,13, p = 0,11) și o reglare descendentă semnificativă în duoden (FC = −1,34).

Concluzii

Din câte știm, acest studiu este primul care analizează modificările transcriptomului pe termen lung în tractul gastro-intestinal superior după o nouă procedură bariatrică transorală. Gastroplicarea reduce volumul gastric fără a altera anatomia intestinală, așa cum este cazul RYGB. Spre deosebire de intervenția chirurgicală de bypass, expunerea epiteliului intestinal la substanțe nutritive și metaboliții acestora se menține în mare măsură după această gastroplicare endoscopică. În același timp, s-ar putea să apară încă mici modificări legate de diferite caracteristici de tranzit GI sau modificări ale microbiomului.

Analiza cantității mari de date utilizând o analiză imparțială a transcriptomului a indicat în mod clar o reducere a tonusului inflamator în țesuturile fundului și duodenului, care se manifestă prin reglarea descendentă a unei largi varietăți de seturi genetice legate de inflamație. Seturile de gene reglate în fundus au fost în mare parte legate de imunitatea înnăscută și în special asociate cu reglarea descendentă a sistemului complementului, prezentarea și recunoașterea antigenelor (auto sau patogene), semnalizarea IFN-γ și semnalizarea receptorilor de celule T. În duoden, principalul set de gene reglate în jos a fost asociat cu sistemul complementar. Mai mult, primele 20 de gene foarte schimbate în aceste locații sugerează, de asemenea, o reglare descendentă notabilă a multor procese legate de imunitate, dintre care mai multe au fost legate de chemokine, sistemul complementului, semnalizarea interferonului și imunoglobulinele. Aceste rezultate au coincis cu scăderea în greutate, îmbunătățirea nivelurilor de HbA1c și scăderea tonusului inflamator al întregului corp la acești pacienți.

Pe baza prezentului studiu, nu putem stabili dacă reducerea aparentă a tonusului inflamator în tractul gastro-intestinal superior are o cauză predominant locală, adică datorită modificării tiparului de aport alimentar sau a procesului de digestie sau dacă este legată de o reducere a inflamației sistemice de grad scăzut datorită reducerii masei grase corporale.

În țesutul antral, seturile de gene legate de procesele ciclului celular și matricea extracelulară au fost crescute. Acest lucru s-ar putea explica prin dilatarea stomacului, o observație obișnuită după reducerea volumului gastric [31-34]. În timp ce volumul gastric nu a fost cuantificat, am perceput stomacul ca fiind mai mare la 1 an de urmărire decât imediat după gastroplicare.

Există câteva puncte forte și limitări ale acestui studiu. Măsurarea în interiorul persoanei a modificărilor în expresia genelor gastrointestinale este unică, deoarece majoritatea studiilor din acest domeniu sunt observaționale. Prin aplicarea unui design prospectiv, am reușit să efectuăm analize pereche și să căutăm în mod specific modificările induse de tratamentul gastroplicării în loc să comparăm subiecții obezi cu controalele slabe. Analiza transcriptomului întreg ne-a permis să investigăm schimbările într-un mod imparțial. Una dintre limitările acestui studiu este că nu a fost alimentat pentru a găsi diferențe în markerii inflamatori. Prin urmare, includerea mai multor pacienți ar fi putut întări studiul. Mai mult, un grup de control al unui program de intervenție pentru stilul de viață ar putea ajuta la diferențierea dintre efectele de slăbire și efectele strict procedurale.

Acest studiu prezintă efectele pe termen lung ale unui nou tratament de gastroplicare transorală la pacienții obezi morbid. Arătăm că această procedură de capsare ACE dezvoltată recent a fost nu numai eficientă în reducerea greutății corporale, așa cum sa prezentat anterior [3], ci și îmbunătățirea nivelurilor de hemoglobină glicată și creșterea adiponectinei plasmatice. Mai mult, analiza transcriptomului întreg a sugerat o reglare descendentă marcată a seturilor genetice inflamatorii atât în ​​fundus cât și în duoden, coincizând cu modificări ale citokinelor plasmatice. Mai mult, expresia genică a grelinei și a enzimei sale de activare GOAT au fost reduse după gastroplicare. Reducerea aparentă a tonusului inflamator în tractul gastro-intestinal superior poate fi o consecință a unei stări de sănătate metabolică îmbunătățită asociată cu pierderea în greutate sau, alternativ, cauzată de procedura în sine.

În concluzie, acest nou tratament de gastroplicare transorală care a indus o pierdere semnificativă în greutate și a îmbunătățit nivelurile plasmatice de adiponectină și hemoglobină glicată a coincis cu un tonus inflamator redus în tractul GI superior. Relevanța clinică a constatărilor noastre rămâne de stabilit, deoarece există încă cunoștințe limitate cu privire la rolul căilor inflamatorii în tractul gastro-intestinal superior în obezitate.