1 Divizia de Imunoendocrinologie a Reproducerii, Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Facultatea de Medicină Universitas Indonezia, Dr. Spitalul Cipto Mangunkusumo, Jakarta 10430, Indonezia

kisspeptinei

2 Cluster de reproducere umană, fertilitate și planificare familială, Institutul de cercetare și cercetare medicală indoneziană, Universitas Indonezia, Jakarta 10430, Indonezia

3 Departamentul de Nutriție, Facultatea de Medicină Universitas Indonezia, Dr. Spitalul Cipto Mangunkusumo, Jl. Salemba Raya Nr. 6, Jakarta 10430, Indonezia

Abstract

1. Introducere

Menopauza este un fenomen natural în rândul femeilor de vârstă mijlocie ca o consecință a procesului de îmbătrânire reproductivă. Este o încetare permanentă și ireversibilă a ciclului menstrual, care marchează sfârșitul potențialului reproductiv. Diagnosticul menopauzei poate fi stabilit numai după ce o femeie a suferit 12 luni consecutive de amenoree. În perioada menopauzei, femeile trec printr-o modificare semnificativă a concentrației hormonului reproductiv, în special estrogen, datorită diminuării activității foliculare ovariene [1, 2]. Aceste modificări nu au afectat doar reglarea hormonală a axei hipotalamo-hipofizară-gonadă (HPG), ci și compoziția corpului și distribuția grăsimilor, inclusiv creșterea în greutate și acumularea adipozității viscerale [3].

Menopauza este un factor de risc recunoscut pe scară largă pentru obezitate la femeile cu vârsta peste 40 de ani. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), incidența obezității la femei este cea mai mare în perioada postmenopauză, între vârstele de 55 și 64 de ani. Se consideră că modificările hormonale după perioada menopauzei sunt cauza obezității în perioada postmenopauză. Estrogenul este renumit pentru efectul său anorexigenic puternic asupra homeostaziei energetice. Sa dovedit că starea hipoestrogenă după menopauză induce disfuncții metabolice și scade rata metabolică bazală, rezultând astfel o masă corporală mai mare și un procent mai mare de grăsime corporală, precum și o schimbare a distribuției grăsimii corporale de la ginoid la android [3-5].

Efectul estrogenului asupra homeostaziei energetice este facilitat de mai multe semnale metabolice, iar unul dintre cele mai bine studiate este leptina. Leptina este o adipokină anorexigenă, care este secretată de țesutul adipos alb, proporțional cu depunerile de grăsime corporală [6-8]. S-a demonstrat că estrogenul crește expresia genelor leptinei, ceea ce înseamnă că o scădere a concentrației de estrogen va duce în mod deliberat la reducerea concentrației de leptină, invers [9-11]. Leptina acționează în primul rând la niveluri centrale prin reglementarea și menținerea echilibrului dintre rezervele de energie și cheltuieli. Pentru a-și exercita acțiunea asupra sistemului reproductiv neuroendocrin, leptina trebuie să se lege de receptorii săi: receptorul de leptină solubil (sOBR). Raportul dintre leptină și receptorul său, cunoscut sub numele de indicele de leptină liberă, reflectă starea rezistenței la leptină și a fost propus ca un marker surogat pentru disfuncția metabolică [12]. Cu toate acestea, studii recente au descoperit că nu s-a găsit niciun receptor de leptină în neuronii GnRH, ceea ce ridică întrebarea cu privire la prezența potențialului neuropeptid intermediar care facilitează efectul leptinei asupra axei HPG [13].

Până de curând, există o lipsă generală de cercetare a influenței căilor leptină-kisspeptină-GnRH asupra homeostaziei energetice la populația postmenopauză. De asemenea, nu a existat un acord general cu privire la modul în care obezitatea afectează funcția leptinei și a kisspeptinei pe axa reproductivă. Prin urmare, acest studiu și-a propus să evalueze asocierea dintre indicele de masă corporală (IMC), leptina și kisspeptina la femeile aflate în postmenopauză.

2. Materiale și metode

Acesta a fost un studiu observațional, transversal, cu un singur centru, realizat în rândul femeilor aflate în postmenopauză din Jakarta. Un total de 171 de femei postmenopauză consecutive au fost înscrise ca subiecți ai studiului și au fost incluse în analiză. Înscrierea subiectului a început în 2017 și s-a finalizat în 2018 și a avut loc la mai multe grupuri de recitare islamică din Jakarta. Femeile erau eligibile dacă erau în postmenopauză și cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani. Subiecții au fost excluși dacă suferă de boli degenerative cronice, cum ar fi diabetul, tulburările neurologice, bolile renale cronice sau bolile pulmonare; fumători activi sau consumatori mari de alcool; cu menopauză indusă chirurgical sau medical; sau sub terapie de substituție hormonală. Doar acele femei care îndeplineau criteriile de incluziune și excludere au fost selectate pentru studiu după acordul scris.

Acest studiu a planificat să înscrie 152 de femei, format din 76 de subiecți în fiecare grup. Mărimea eșantionului a fost calculată pentru a avea un nivel de încredere de 90% și 10% diferențe în nivelul de precizie, iar prevalența estimată a obezității la femeile aflate în postmenopauză a fost de 65%. Pentru a ține cont de potențialul abandon post-înscriere, 19 subiecți suplimentari au fost repartizați acestui studiu. Prin urmare, numărul total de subiecți înscriși în acest studiu a fost de 171.

Persoanele au fost supuse prelevării istoricului medical și măsurători antropometrice pentru a determina indicele de masă corporală (IMC). IMC a fost clasificat în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru populația asiatică, care definește 25 kg/m 2 ca punct de limită pentru obezitate. Subiecții au fost repartizați în două grupuri în funcție de IMC: 84 subiecți în grupul obez și 87 subiecți în grupul nonobez. O probă de sânge cu 10 ml printr-o singură punție venoasă a fost colectată de la fiecare subiect și trimisă la un laborator comercial (Prodia) pentru leptină, sOBR, kisspeptină, hormon foliculostimulant (FSH), hormon luteinizant (LH) și analiza estradiolului. Indicele de leptină liberă a fost calculat ca raportul dintre concentrația de leptină și sOBR. Probele de sânge au fost colectate în tuburi heparinizate și depozitate la -80 ° C în alicotă. Înainte de analiză, probele au fost decongelate la 18-25 ° C.

Obiectivul principal al acestui studiu a fost determinarea asocierii dintre parametrii biochimici (cum ar fi leptina, sOBR, kisspeptina și estradiol) și obezitatea la populația postmenopauză. Un obiectiv secundar al acestui studiu a fost evaluarea rolului indicelui de leptină liberă (FLI), care reflectă starea de rezistență la leptină, în dezvoltarea obezității la femeile aflate în postmenopauză. Iar obiectivul terțiar al acestui studiu a fost identificarea parametrilor biochimici care au fost asociați independent cu obezitatea la femeile aflate în postmenopauză. Protocolul de studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională al Facultății de Medicină Universitas Indonezia, cu un număr de aprobare etică de 487/UN2.F1/ETIK/V/2017.

Analiza statistică a fost realizată folosind versiunea 22 SPSS (Statistical Package for Social Science) versiunea 22 pentru Mac. Datele continue sunt prezentate ca medie ± deviație standard dacă distribuția variabilă este normală sau ca mediană (minim-maxim) dacă distribuția variabilă este înclinată. Normalitatea distribuției datelor a fost definită folosind testul Kolmogorov-Smirnov. Independent t-test și Mann - Whitney U au fost efectuate teste pentru a evalua diferențele între grupuri pentru variabilele continue distribuite în mod normal și respectiv distribuite în mod normal. Variabile care rezultă

valori de 0,05 sau mai puțin în comparațiile preliminare bivariate au fost incluse în analiza de regresie logistică multivariată, cu obezitatea ca măsură a rezultatului. Regresia logistică multivariată a fost efectuată pentru a identifica variabilele care au fost asociate independent cu obezitatea. Toate analizele statistice au fost cu două fețe și cu o valoare cu două cozi 2 (interval, 16,44-34,69 kg/m 2). Caracteristicile de bază ale populației studiate sunt prezentate în Tabelul 1.

Vârsta medie a subiecților din grupul non-obez a fost de 59,22 ± 6,18 ani, iar în grupul obez a fost de 58,79 ± 6,99 ani. Grupul obez a cuprins subiecți mai tineri decât grupul nonobez, deși diferența nu a fost semnificativă statistic (

). Mann - Whitney U testul a arătat că concentrația de leptină a fost semnificativ mai mare la subiecții obezi comparativ cu omologii slabi (

). Indicele de leptină liberă, care a fost calculat prin împărțirea leptinei la sOBR, a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în grupul obez comparativ cu grupul nonobez (). Pe de altă parte, concentrațiile serice de sOBR și kisspeptin au fost semnificativ mai mici la subiecții obezi comparativ cu cei slabi (și, respectiv). Concentrația de FSH, LH și estradiol, precum și raportul FSH la estradiol, nu au prezentat diferențe semnificative între populația obeză și cea neobeză (Tabelul 2).

Analiza de corelație Spearman a indicat faptul că leptina și indicele de leptină liberă au fost corelate pozitiv cu IMC, în timp ce sOBR și kisspeptina au fost corelate negativ cu IMC. Atât leptina (r = 0,413,) și indicele de leptină liberăr = 0,417,) au avut grade puternice de asociere cu IMC. Dimpotrivă, sOBR (r = −0.233,

) și kisspeptin (r = −0.226,

) au avut grade slabe de asociere cu IMC (Figura 1).

Analiza de regresie liniară multivariată a relevat că leptina a fost asociată în mod independent și pozitiv cu indicele de masă corporală, în timp ce nivelurile de sOBR și kisspeptină au fost asociate independent și negativ cu indicele de masă corporală în populația postmenopauză (Tabelul 3).

4. Discutie

Obezitatea este cea mai răspândită formă de malnutriție, atât în ​​țările dezvoltate, cât și în țările în curs de dezvoltare din lume. A fost recunoscută ca o epidemie mondială în ultimele decenii, afectând aproximativ o treime din populația lumii. Diferențele de gen în prevalența obezității au fost observate între rase și țări, unde s-a constatat că femeile erau de 1,5 ori mai predispuse să devină obeze comparativ cu bărbații [21]. După cum sa menționat anterior, estrogenul joacă un rol important în reglarea homeostaziei energetice prin influențele sale puternice asupra metabolismului glucozei și a grăsimilor, precum și prin controlul apetitului. Estrogenul are capacitatea de a regla distribuția grăsimii corporale și de a suprima pofta de mâncare prin inhibarea acțiunii neuropeptidelor orexigenice din hipotalamus. Se consideră că deficitul de hormon ovarian în etapa menopauzei declanșează hiperfagia și induce o perturbare a homeostaziei energetice, ducând la dezvoltarea obezității și a altor tulburări metabolice [3, 4, 22-25].

IMC median al populației studiate a fost de 24,76 ± 3,82 kg/m2, care a fost clasificat ca supraponderal în conformitate cu criteriile OMS din Asia Pacific IMC. Deși nu a fost considerat încă obez, a confirmat premisele care afirmă că femeile aflate în postmenopauză tind să aibă o masă corporală mai mare în comparație cu femeile aflate în premenopauză. Datele epidemiologice din Statele Unite au arătat că incidența obezității în rândul femeilor cu vârste cuprinse între 40 și 65 de ani a fost de 65%. Această incidență ar atinge apogeul după vârsta de 65 de ani, unde s-a documentat că incidența obezității a ajuns la 74% [24, 25].

Studiul actual a constatat că leptina, sOBR și FLI au fost corelate semnificativ cu indicele de masă corporală la femeile aflate în postmenopauză. Creșteri ale concentrației de leptină și FLI au fost observate la femeile obeze, în timp ce concentrația de sOBR sa dovedit a fi mai mică. Aceste descoperiri se potrivesc teoriei care a afirmat că secreția de leptină este proporțională cu dimensiunea grăsimii corporale. Leptina este un agent de sațietate care este sintetizat ca un semn al adecvării energiei [9-11]. În aceeași ordine de idei cu estrogenul, leptina acționează în principal asupra INF/ARC prin modularea expresiei mai multor neuropeptide orexigenice, cum ar fi neuropeptida-Y (NPY) și neuropeptidele anorexigenice, cum ar fi POMC și cocaina și transcripția reglementată de amfetamină (CART) [ 13, 28]. În sistemul circulator uman, leptina se leagă de sOBR pentru a-și menține biodisponibilitatea și a încetini clearance-ul. sOBR este un contribuitor important la îmbunătățirea funcțiilor leptinei. O serie de studii transversale au descoperit că sOBR a fost invers asociat cu adipozitatea și obezitatea, ceea ce se coroborează cu constatarea acestui studiu [29-31].

S-a observat dimorfism sexual în relația leptină-adipozitate între bărbați și femei, sugerând importanța hormonilor sexuali în reglarea leptinei [32]. S-a dovedit că estrogenul intensifică efectul simpatoexcitator al leptinei, rezultând o concentrație mai mare de leptină [31]. Un volum mare și în creștere de literatură a investigat impactul lipsei de estrogen pe termen lung și beneficiul terapiei de substituție hormonală asupra nivelurilor de leptină. În aceste studii au fost raportate rezultate foarte divergente. Unele studii au constatat că starea hipoestrogenică, cum ar fi cea întâlnită la femeile aflate în postmenopauză, determină o reducere semnificativă a concentrației de leptină. Dintre femeile aflate în postmenopauză, cei care erau obezi au avut o concentrație semnificativ mai mare de leptină în comparație cu omologul non-obez [33]. Aceste studii implică semnificația stării menopauzei ca determinant al concentrației de leptină. Spre deosebire de rezultatele menționate anterior, alte studii au constatat că modificarea concentrației de leptină a fost independentă de starea menopauzei. IMC sa dovedit a fi singurul factor determinant important al leptinei la femei [32].

Chiar dacă leptina se prezintă într-o concentrație izbitor de mare, hiperfagia marcată este încă observată în rândul populației obeze. Unele studii au arătat că persoanele obeze au nevoie de niveluri de leptină de până la 20-30 de ori mai mari pentru a-și exercita efectul inhibitor asupra consumului de alimente și pentru a produce pierderi semnificative în greutate. Această condiție indică prezența rezistenței la leptină, care atenuează semnificativ proprietățile de reglare ale leptinei asupra homeostaziei energetice. Mai mult, expresia genelor leptinei crește pe măsură ce cineva îmbătrânește, ceea ce duce la o concentrație mai mare de leptină, denotând posibilitatea rezistenței la leptină asociată vârstei. Rezistența la leptină este definită clinic ca un indice de leptină liberă, un raport între leptină și sOBR. Acest studiu a constatat că FLI a fost moderat corelat cu indicele de masă corporală într-o manieră pozitivă. Constatările prezente par a fi în concordanță cu rezultatele altor studii, care au descoperit că afectarea semnalizării leptinei se găsea frecvent la persoanele cu obezitate indusă de dietă [34-36].

La fel ca și leptina, neuronii kisspeptin sunt, de asemenea, exprimați în principal în INF/ARC și AVPV. Reglarea neuronilor kisspeptin este parțial influențată de leptină și hormoni sexuali, unde o creștere a concentrației de leptină și hormoni sexuali este asociată cu o concentrație mai mare de kisspeptină. Un studiu experimental efectuat pe șoareci a arătat că semnalizarea disfuncțională a leptinei, cum ar fi rezistența la leptină sau deficiența de leptină, a cauzat o reducere remarcabilă a expresiei genei Kiss-1. Această reducere a fost observată și în rândul persoanelor cu obezitate indusă de dietă [13, 19, 28, 37]. Deși nu sunt prezentate în mod specific în secțiunea Rezultat, autorii au observat o corelație negativă semnificativă statistic între FLI și kisspeptin (r = −0.154,

De asemenea, a fost interesant de remarcat faptul că, deși au existat doar ușoare modificări în clasificarea indicelui de masă corporală, acest studiu a găsit asocieri puternice între leptină, indicele de leptină liberă și indicele de masă corporală. Una dintre numeroasele funcții ale leptinei a fost aceea de a notifica creierul cu privire la nivelurile de grăsime stocate în corpul cuiva. Era important să rețineți că modificările în distribuția și concentrația grăsimii corporale au fost factorii cheie în declanșarea acțiunii leptinei. Indicele de masă corporală în sine nu reflecta nivelul de grăsime stocată în corpul cuiva. Modificări ale greutății corporale, care provoacă în continuare modificări ale indicilor de masă corporală, pot fi cauzate de modificări ale concentrației de apă, ale concentrației de grăsime sau ale masei musculare. Prin urmare, aceste asocieri puternice între leptină, indicele de leptină liberă și IMC ar putea fi cauzate de modificări ale distribuției sau concentrației grăsimilor, care nu au fost evaluate în detaliu în acest studiu [39].

Se presupune că modificările hormonale întâlnite în mod obișnuit la populația postmenopauză, inclusiv hormonii responsabili de homeostazia energetică, au fost consecințele procesului de îmbătrânire a hipotalamusului. Rolul hipotalamusului în homeostazia energetică a fost mediat prin prezența mai multor neuroni, cum ar fi peptida orexigenică legată de agouti (AgRP) și NPY, precum și POMC anorexigenic. Izoforma lungă a receptorului de leptină (LERP-B), receptorii care sunt responsabili pentru medierea efectului leptinei asupra hipotalamusului, sunt exprimate abundent printre acești 3 neuroni. Activitățile acestor neuroni au scăzut odată cu vârsta și răspunsurile lor la stimuli au fost tocite prin dereglarea mTOR, activarea crescută a IκB kinază-β și factorul nuclear κB, pierderea celulelor stem neuronale hipotalamice (htNSC) și autofagia redusă a neuronilor POMC [40].

Cu toate acestea, acest studiu a avut o serie de limitări care trebuie luate în considerare. În primul rând, numărul de probe incluse în acest studiu a fost relativ mic. Prin urmare, rezultatele acestui studiu ar putea să nu fie reprezentative pentru populația globală postmenopauză. În plus față de numărul de dimensiuni ale eșantionului, natura observațională a acestui studiu transversal a făcut imposibil pentru cercetători să determine inferențele cauzale dintre variabilele studiului. Prin urmare, studiile viitoare cu o dimensiune mai mare a eșantionului și o putere statistică adecvată trebuie făcute pentru a valida concluziile acestui studiu. În al doilea rând, există mai multe măsurători vitale antropometrice și ale compoziției corpului care nu au fost evaluate în acest studiu, cum ar fi circumferința taliei, circumferința șoldului și procentul de grăsime corporală. De asemenea, acest studiu nu a evaluat aportul zilnic de nutrienți al subiecților studiați. După cum sa menționat anterior, modificările în distribuția grăsimii corporale ar putea influența modificările concentrațiilor hormonale și neuropeptidice la femeile aflate în postmenopauză. Prin faptul că nu a evaluat acești factori, acest studiu a ratat, probabil, câteva puncte esențiale în explicarea modului în care obezitatea afectează modificările hormonale în rândul populației postmenopauzale.

5. Concluzii

Luate împreună, aceste rezultate sugerează că o concentrație mai mare de leptină serică și un indice de leptină liberă, precum și concentrații mai mici de sOBR și kisspeptină serică, sunt semnificativ asociate cu obezitatea la femeile aflate în postmenopauză. Concluzia relației de cauzalitate dintre leptină, sOBR, kisspeptină și starea nutrițională la femeile aflate în postmenopauză nu poate fi trasă în prezentul studiu. Trebuie efectuate considerabil mai multe studii de cercetare pe această temă înainte ca asocierea dintre acești parametri biochimici și starea nutrițională să fie mai clar elucidată.

Disponibilitatea datelor

Datele utilizate pentru a susține concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul relevant, la cerere.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească grupului de reproducere umană, infertilitate și planificare familială - Institutul de cercetare și cercetare medicală indoneziană (IMERI) pentru sprijinirea acestei cercetări.

Referințe