S.U.A. cererea de brevet nr. 16/303036 a fost depusă la oficiul de brevete în 2019-09-19 pentru compoziție de injecție cuprinzând un complex de dextran de fier și vitamine pentru prevenirea și tratarea anemiei. Solicitantul listat pentru acest brevet este OBSHESTVO S OGRANICHENNOJ OTVETSTVENNOSTJU "VIK- ZDOROVE ZHIVOTNYH". Invenția este creditată lui Aleksandr Andreevich ANISKOV, Marina Pavlovna CHERNYSHOVA, Dmitrij Vladimirovich PRISTENSKIJ, Sergej Vjacheslavovich SEMENOV, Boris Viktorovich VIOLIN.

injectabilă

Numarul aplicatiei20190282613 16/303036
ID-ul documentului /
ID de familie60326066
Data depunerii2019-09-19
Cererea de brevet din Statele Unite 20190282613
Cod tip A1
CHERNYSHOVA; Marina Pavlovna; și colab. 19 septembrie 2019
COMPOZIȚIE DE INJECȚIE CARE CONȚINE UN COMPLEX DE FIER DEXTRAN ȘI VITAMINE PENTRU PREVENIREA ȘI TRATAREA ANEMIEI

Invenția se referă la medicină și medicină veterinară și poate fi utilizată pentru a preveni și trata anemia cu deficit de fier și pentru a promova hematopoieza. Invenția dezvăluie, gata de utilizare, o compoziție injectabilă pentru prevenirea și tratamentul anemiei cu deficit de fier, o compoziție injectabilă pentru prevenirea și tratarea anemiei cu deficit de fier, care conține un complex de fier cu dextran, unde complexul de fier cu dextran este un fier (III) și dextranheptonic acid sau un oligomaltozid de fier (III) ca ingredient activ și un solvent, în care compoziția conține suplimentar acid folic și un ajustator de pH la pH în intervalul 6,0-8,0 cu următorul conținut al componentelor, în greutate. %: complex de fier cu dextran - 0,5-20,0; acid folic - 0,1-4,0; reglator de pH - 0,5-6,0; solvent - restul; unde complexul de fier cu dextran conține ioni de fier liberi mai mici sau egali cu 0,05%.

1. Gata de utilizare o compoziție injectabilă pentru prevenirea și tratarea anemiei cu deficit de fier care conține un complex de fier cu dextran, în care complexul de fier cu dextran este un fier (III) și acid dextranheptonic sau un fier (III) oligoizomaltozid ca ingredient activ și solvent, în care compoziția conține suplimentar acid folic și un ajustator de pH la pH în intervalul 6,0-8,0 cu următorul conținut al componentelor, în greutate. %: complex de fier cu dextran - 0,5-20,0; acid folic - 0,1-4,0; reglator de pH - 0,5-6; solvent - restul, unde complexul de fier cu dextran conține ioni de fier liberi mai mici sau egali cu 0,05%.

3. Compoziția conform revendicării 1, în care vitamina B12 - cianocobalamină sau hidroxocobalamină, este adăugată într-o cantitate de 0,001 până la 0,1 în greutate. %.

4. Compoziție conform revendicării 1, în care vitamina E - tocoferol acetat sau .alfa-tocoferol este adăugată într-o cantitate de 0,1 până la 5,0% în greutate, împreună cu un solubilizant, de exemplu, PEG-660-12-hidroxistearat într-o cantitate de 5,0 până la 25 în greutate %.

5. Compoziție conform revendicării 1, în care se adaugă nicotinamidă sau niacină într-o cantitate de 0,1 până la 10 în greutate. %.

6. Compoziția conform revendicării 1, care cuprinde suplimentar (% în greutate): Un conservant - 0,1-2,0.

7. Compoziție conform revendicării 1, în care apa sau un solvent organic, de preferință propilen glicol, sau un amestec al acestora este selectat ca solvent. Descriere

[0001] Invenția se referă la domeniul medicinei și medicinei veterinare și poate fi utilizată pentru a preveni și trata anemia cu deficit de fier și pentru a promova hematopoieza.

Anemia cu deficit de fier (IDA) este o patologie cauzată de lipsa fierului în corpul uman și la mamifere. IDA este tratată și prevenită cu preparate din compuși organici sau complexi de fier. Dozele și metoda de administrare depind de diagnosticul și amploarea AID. Preparatele pentru administrare orală sunt utilizate în principal pentru a preveni IDA/Scrisoarea farmacistului/Scrisoarea prescriptorului „Compararea suplimentelor de fier oral” august 2008, vol. 24, Număr 240811 /. Pentru AID severă, există preparate de fier dezvoltate și utilizate care sunt complexe de fier dextran (ID)/British Pharmacopoea 2009 V. 3 Injecție cu fier Dextran /, complexe de fier cu poliizomaltosat, precum și săruri organice de fier (zaharat, gluconat și fumarat )/European J. Pharm. & Biopharm 78 (2011) 480-491. Markus R. Jahn et. al. Un studiu comparativ al proprietăților fizico-chimice ale fierului. . . /. Toate aceste medicamente sunt administrate intravenos sau intramuscular.

[0003] Conform datelor recente, formulările parenterale, atunci când sunt administrate, formează depozite de fier la locul injectării și în ficat. Proteinele de transport care leagă fierul transportă fierul în măduva osoasă și în alte organe hematopoietice/Biochim Biophys Acta. 2012 septembrie; 1823 (9): 1468-1483. Cole P. Anderson și colab. al. Metabolismul fierului la mamifere și controlul acestuia de către proteinele de reglare a fierului /.

Biodisponibilitatea ridicată a formulărilor parenterale poate atinge rapid concentrații ridicate de fier în sânge, dar tocmai acest lucru cauzează efectele lor toxice, care se manifestă ca o stare redusă de antioxidant din sânge, disfuncții ale organelor și ficatului din sânge și alte efecte adverse Rez. 1992, 42 (II), 12, 1439-1452. P. Geisser și colab. Relația structură/histotoxicitate a preparatelor de fier parenteral; H J Anim Sci 1999, 77: 1762-1768. G. M. Hill și colab. al. Efectul vitaminei E și al seleniului asupra utilizării fierului la porcii neonatali /.

În prezent, nu se cunosc suplimente de fier injectabile din comerț, care să conțină alte substanțe biologic active în cantități care să le ofere efectul terapeutic. Unii producători produc produse injectabile din fier dextran cu vitamine incluse (așa cum sa menționat). Cu toate acestea, cantitatea și stabilitatea fizico-chimică a acestor vitamine sunt insuficiente pentru a arăta vreun efect terapeutic.

De exemplu, Suiferrovit-A.RTM. (A BIO Ltd., Federația Rusă) conține vitamine B ca adjuvanți fără concentrație indicată, Ferrand.RTM. (Nita-Farm, Federația Rusă) conține acid folic într-o concentrație de 0,2 mg/ml, care este mult mai mică decât cea necesară din punct de vedere terapeutic.

[0007] Spre deosebire de preparatele injectabile din fier, cele pentru administrare orală, produse sub formă de pulberi, tablete sau capsule, conțin vitamine și alte substanțe biologic active care afectează metabolismul fierului și starea antioxidantă a organismului.

Este cunoscută o compoziție pentru prevenirea și tratamentul IDA: brevetul U.S. Pat. Nu. 8.080.520 "Compoziție și metodă pentru tratarea anemiei cu deficit de fier". Acest brevet dezvăluie forme de dozare ale acestui preparat pentru tratarea IDA din următoarea compoziție: [0009] Hem conținând fier (fier hem) sau polipeptidă de fier - de la 2 la 12 mg; Săruri de fier sau chelați de fier - de la 15 la 100 mg; Acid folic - de la 0,1 la 5 mg; Vitamina B12 - de la 1 la 900 um.

Preparatul este utilizat sub formă de tablete și capsule pentru tratamentul IDA prin administrare orală. Brevetul nu dezvăluie nici cantitățile de adjuvanți, nici dozele și frecvențele de administrare. Cu toate acestea, autorii susțin o eficacitate ridicată a produsului lor datorită sinergismului componentelor sale, dar nu furnizează date specifice despre tratamentul IDA la pacienții reali.

Se știe că compozițiile previn IDA ca pulberi și tablete care conțin săruri de fier cu acizi organici, vitamine și alte substanțe biologic active.

Aceste brevete oferă atât medicamente, cât și suplimente nutritive sub formă de pulberi (inclusiv solubile în apă), tablete și capsule pentru administrare orală. De obicei, aceste preparate sunt utilizate pentru profilactica IDA, de exemplu - S.U.A. Pat. Nu. 4.752.479 „Supliment alimentar multivitaminic și mineral cu fier biodisponibil cu eliberare controlată”, EP2330924 „Supliment nutrițional care conține fier” și EP0947199 „Compoziție care cuprinde fier microîncapsulat”.

[0016] Alte brevete revendică acțiuni terapeutice, de exemplu - WO/2014/135170 "Nouă formulă de nanocompozite pe bază de fier pentru tratamentul rapid și eficient al anemiei cu deficit de fier", brevetul SUA nr. Pat. Nu. 6.214.373 „Compoziție nutrițională pentru tratarea bolilor inflamatorii intestinale” și CN103719661 „Produs de sănătate orală lichid cu funcție de completare a sângelui”. Dar recuperarea are loc numai după administrarea prelungită (peste 5 zile), ceea ce este inadmisibil la anemia progresivă.

Brevetul WO/2014/135170 „Nouă formulă de nanocompozite pe bază de fier pentru tratamentul rapid și eficient al anemiei cu deficit de fier” oferă o nouă formă nanocompozită de fier sub formă de pulbere și lichid pentru administrare orală. Autorii afirmă că medicamentul lor normalizează numărul de sânge în decurs de 3-4 săptămâni după administrarea unei doze unice echivalente cu 25 mg de fier elementar, ceea ce este contrar datelor moderne: "AI Vorobyov. Ghid de hematologie. Moscova, Meditsina, 1985" și " LI Dvoretski. Anemie cu deficit de fier. Moscova, Newdiamed, 1998 "; în plus, în versiunea modificată a brevetului lor, autorii au eliminat revendicarea care precizează un lichid pentru administrare orală.

În plus, administrarea orală de suplimente de fier este cunoscută ca fiind ineficientă în unele boli care încalcă absorbția fierului în canalul digestiv. Aceasta scade brusc biodisponibilitatea fierului și crește timpul de tratament și dozele (Scrisoarea farmacistului/Scrisoarea prescriptorului „Compararea suplimentelor de fier oral” august 2008, Vol. 24, Numărul 240811).

Preparatele injectabile comerciale sunt cunoscute pentru tratamentul IDA pe baza unui complex fier-dextran (ID) - Dexferrum.RTM. (Vifor Inc., Elveția); CosmoFer.RTM. (Pharmacosmos, Danemarca) cu un conținut de fier (Fe3 +) de 50 și 100 mg/ml; Uniferon 200.RTM. pentru animale cu un conținut de fier (Fe3 +) de 200 mg/ml (Pharmacosmos, Danemarca); Ursoferran 200.RTM. pentru animale cu un conținut de fier (Fe3 +) de 200 mg/ml (Serumwerk AG, Germania) și produse similare ale altor companii.

Medicamentele injectabile comerciale sunt cunoscute pe baza complexelor de fier ale altor poli/oligozaharide - Monofer 1000.RTM., Isooligomaltozid de fier, un conținut de fier (Fe3 +) de 100 mg/ml (Pharmacosmos, Danemarca); și Ferinject.RTM., fier carboximaltozid, un conținut de fier (Fe 3 +) de 50 mg/ml (Vifor, Munchen, Germania).

Complexele de fier cu dextran și derivații săi au fost dezvoltate și brevetate activ în anii 1950-80, de ex. S.U.A. Pat. Nu. 3.093.545 „Preparate terapeutice de dextran de fier”, brevetul SUA nr. Pat. RE24.642 „Preparate terapeutice de fier” și brevetul U.S. Pat. Nu. 3.536.696 "Hidroxid feric dextran și acid dextrin heptonic", cu excepția companiei Pharmacosmos, care și-a brevetat medicamentele în 1998-2005 (brevetul SUA nr., compoziție farmaceutică pentru profilaxia sau tratamentul deficitului de fier și utilizarea compusului menționat pentru prepararea compoziției farmaceutice administrabile parenteral ").

[0022] Toate aceste preparate reprezintă soluții apoase de complexe fier-polizaharide, fără substanțe biologic active (vitamine și coenzime) pentru a promova asimilarea fierului din complexul său și pentru a reduce toxicitatea.

Astfel, analiza noastră a datelor din literatură și a bazelor de date de brevete nu a arătat nicio evoluție a formelor lichide injectabile de fier de dozare cu vitamine în cantități care să ofere efectul lor terapeutic destinat tratamentului anemiei și promovării hematopoiezei.

Preparatul Ursoferran 100 și 200.RTM. pentru animale, conținutul de fier (Fe3 +) de 100 și 200 mg/ml (Serumwerk AG, Germania) este cel mai apropiat de soluția propusă. Această compoziție injectabilă pentru prevenirea și tratarea anemiei cu deficit de fier are un compus complex de fier cu dextran ca substanță activă, conservant și apă.

[0025] Dezavantajul său este lipsa de substanțe biologic active (vitamine), ceea ce implică o toxicitate crescută și un grad mai mic de asimilare a fierului din complex (tocmai pentru aceasta, producătorii oferă produse cu concentrații ridicate de fier).

PREZENTAREA INVENȚIEI

Obiectul prezentei invenții este de a proiecta un preparat medicamentos injectabil pentru prevenirea și tratarea anemiei cu deficit de fier pe baza unui complex molecular oxid de fier/hidroxid cu dextran (fier-dextran, ID) care conține substanțe biologic active (vitamine), care ar își păstrează activitatea și stabilitatea fizico-chimică pentru o perioadă lungă de timp (cel puțin 12 luni de depozitare la temperatura camerei) și asigură promovarea asimilării fierului și a hematopoiezei, precum și a protecției antioxidante a corpului.

Rezultatul tehnic este eficiența ridicată a acestui medicament în tratamentul IDA, datorită acțiunii terapeutice complexe a ingredientelor sale și a toxicității scăzute în comparație cu produsele cunoscute pentru tratamentul IDA, prin creșterea asimilării fierului din complex și promovarea hematopoiezei.

Evident, pe lângă substanțele biologic active (vitaminele) va duce la o îmbunătățire semnificativă a proprietăților farmacologice ale preparatului injectabil pe baza unui complex de fier prin activarea hematopoiezei.

[0029] Toate încercările de introducere a substanțelor biologic active în produsele care conțin orice complex de fier cu derivați de dextran nu au avut succes din cauza distrugerii rapide a moleculelor de substanțe biologic active în prezența unui complex fier-polizaharidă.

[0030] Ipotezăm că degradarea substanțelor bioactive are loc datorită unui conținut rezidual ridicat de ioni de Fe 3 + + în soluția complexă.

[0031] Soluția noastră a problemei pentru a obține rezultatul tehnic se bazează pe un astfel de fapt stabilit experimental că la combinația unei vitamine, cum ar fi acidul folic, cu complexe ID care conțin ioni de fier liberi mai mici sau egale cu 0,05% forma injectabilă rămâne stabil din punct de vedere fizico-chimic și concentrația de vitamine din acesta nu este redusă. Datele privind stabilitatea fizico-chimică a vitaminelor (acid folic) în formulările de identificare comercială sunt prezentate în Tabelul 1. Preparatele au fost purificate din ioni de Fe 3 + liberi prin ultrafiltrare printr-un filtru cu o limită de 1.000-2.000 Da), urmate prin ajustarea concentrației complexului ID la 100 mg Fe per ml.

Ca substanță activă, se alege fie acidul fier (III) -dextranheptonic, fie fierul (III) -oligomaltozid. De exemplu, izomaltozida 1000 este o oligozaharidă cu o greutate moleculară medie de 1.000 Da, care constă în principal din lanțuri corespunzătoare a 3-5 unități de glucoză).

Compoziția conține un solvent, care este apă sau un solvent organic, de preferință propilen glicol sau amestecul lor.

Compoziția mai cuprinde, în greutate%: un conservant - 0,1-2,0; și ajustarea pH-ului la pH 6-8.

Ca ingredient activ s-a selectat complexul hidroxid-dextran de fier (III) sau acid heptonic de fier (III) dextran.

Compoziția conține suplimentar vitamina B12 - cianocobalamină sau hidroxicobalamină, într-o cantitate de la 0,001 la 0,1% în greutate.

Compoziția cuprinde suplimentar Vitamina E - acetat de tocoferil sau α-tocoferol într-o cantitate de 0,1 până la 5,0 în greutate. %, împreună cu un solubilizant, de exemplu, PEG-660-12-hidroxistearat într-o cantitate de 5,0 până la 25 în greutate. %.

Compoziția poate fi suplimentată cu nicotinamidă sau niacină într-o cantitate de 0,1 până la 10 gr. %.

Datele prezentate în Tabelul 1 arată în mod clar o concentrație scăzută de acid folic atunci când conținutul de ioni de fier liberi este mai mare de 0,05%, procese similare sunt observate și la adăugarea altor vitamine, cum ar fi B12.

Pe baza acestor date, am dezvoltat o formă de dozare, care este o soluție sterilă, stabilă (stabilă din punct de vedere fizico-chimic) a complexului ID cu substanțe biologic active pentru a îmbunătăți asimilarea fierului, și anume, acid folic (vitamina B9), cianocobalamină sau hidroxocobalamină (vitamina B12 ), și niacină sau niacinamidă (vitamina B3), și pentru a reduce toxicitatea datorită neutralizării acțiunii oxidative a ionilor de fier-vitamina E (acetat de tocoferol sau .alfa-tocoferol). Hidroxidul de sodiu/potasiu sau monoetanolamina sau alte amine care prezintă proprietăți alcaline pot fi utilizate ca un agent de ajustare a acidității (pH). Această compoziție este potrivită pentru administrare intravenoasă sau intramusculară.

Parametrii farmacologici (toxicitatea și eficacitatea în tratarea AID) ale unor compoziții medicamentoase sunt prezentați mai jos. Purceii cu vârsta cuprinsă între 1 și 10 zile au fost luați ca obiect pentru estimarea eficienței compozițiilor prezentate, deoarece se știe că aceste animale suferă adesea de IDA. Au fost luate, de preferință, puține variante ale preparatului cu conținut redus și crescut de complex ID și compoziția bazică cu acid folic.

TABLE-US-00002 TABLE 2 Compoziții din mai multe forme de dozare ale preparatului ID cu vitamine pentru a studia parametrii farmacologici. Forma de dozare (DF) (conținutul componentelor,%) Comerț- DF I cial ID Component (de bază) DF II DF III DF IV DF V produs * ID complex 2,0 2,0 2,0 10,0 0,5 10,0 (în termeni de Fe 3 + ) Acid folic 2,0 0,5 0,5 0,1 4,0 - Vitamina B12 - 0,001 0,01 0,0075 0,1 - Nicotinamidă - - 5 0,1 10 - Vitamina E - 0,1 1 2 5 - Solubilizant - 12 12 15 20 - NaOH, 1% ap. La pH 6,0-8,0 - Conservant 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,5 (fenol) Apă pentru până la 100 de injecții * Ursoferran 100 .RTM. (fabricat de Serum-Werk) a fost utilizat ca produs comercial de referință.

Pentru a studia eficacitatea și siguranța DF I-DF V în comparație cu produsul ID disponibil în comerț, s-au format 6 grupe de purcei cu câte 6 anima în fiecare. În a 3-a zi de viață, fiecare purcei a fost injectat intramuscular cu 1,5 ml dintr-una din formele de dozare a complexului de fier (III) -acid dextrangeptonic.

Grupa 1 - DF I; Grupa 2 - DF II; Grupa 3 - DF III; Grupa 4 - DF IV; Grupa 5 - DF V; Grupa 6 - control (produsul comercial Ursoferran 100.RTM.).

Cea mai mare creștere medie zilnică în greutate a fost observată în grupurile 3 și 4 (510 g), în grupurile 1 și 2 creșterea suplimentară în greutate a variat între 300 și 400 g, în timp ce în grupul 5 și grupul de control creșterea în greutate a fost de 280-310 g . Nu au fost dezvăluite reacții toxice la animalele din grupurile experimentale.

Analiza datelor din Tabelul 3 arată că parametrii biochimici ai sângelui purceluș din grupele IV și VI (preparatul comercial), cu același conținut de ID în preparatele de 10%, în cazul adăugării suplimentare de acid folic, vitamină B12 și nicotinamidă în forma de dozare, semnificativ (p