Informații despre articol

† Autor pentru corespondență: Tel.: +1 617 667 1272, Fax: +1 617 667 8144, [e-mail protejat] bidmc.harvard.edu

celiacă

Abstract

Boala celiacă (CD) este o enteropatie mediată imun, care este secundară ingestiei de gluten și asociată în mod clasic cu simptome gastro-intestinale. Diagnosticul se bazează pe serologie și biopsie duodenală confirmativă, iar singurul tratament este evitarea pe tot parcursul vieții a glutenului. CD a fost din ce în ce mai recunoscut pentru a cuprinde o mare varietate de manifestări care sunt relevante pentru sănătatea femeilor, inclusiv infertilitatea, rezultatele adverse ale sarcinii și DMO redusă. În prezent, CD este subdiagnosticat, în mare parte din cauza lipsei de recunoaștere a diverselor manifestări de către medicii generaliști. Este necesară o conștientizare sporită a spectrului clinic al acestei boli, precum și testarea țintită la persoanele cu risc (inclusiv femeile cu infertilitate inexplicabilă și rezultatele adverse anterioare ale sarcinii și la populațiile specifice cu DMO redusă) pentru a îmbunătăți ratele de diagnostic.

Boala celiacă (CD) este o enteropatie mediată de imunitate declanșată de ingestia de alimente care conțin gluten, pentru care singurul tratament este aderarea pe tot parcursul vieții la o dietă fără gluten (GFD) [1]. Se consideră că prevalența este de 1% sau mai mare în populația generală, deși mai puțin de 5% sunt diagnosticați în multe regiuni [2-4]. În mod clasic, considerată a fi o boală cu manifestări gastrointestinale în primul rând și care afectează copiii cu vârsta sub 2 ani, epidemiologia CD sa schimbat astfel încât majoritatea pacienților se prezintă acum ca adulți cu simptomatologie diversă în deceniile a patra până la a cincea a vieții, ceea ce reprezintă rata ridicată a diagnosticelor ratate [5,6]. CD este diagnosticat predominant la femei. Predominanța feminină a CD se datorează parțial unei prevalențe real crescute la femei față de bărbați, dar este, de asemenea, legată de faptul că femeile folosesc serviciile medicale mai mult decât bărbații [7,8]. În prezent, în majoritatea populațiilor, femeile reprezintă 60-70% din persoanele cu CD diagnosticat [9,10].

Spectrul manifestărilor sistemice asociate cu CD este larg și cuprinde anemie feriprivă, hiposplenism, reducerea BMD, anomalii ale funcției hepatice, neuropatie, tulburări psihologice, oboseală, mialgii, artralgii, astm, scădere în greutate, balonare, dureri abdominale, modificări intestinale, alopecie, dureri de cap, nereguli menstruale, infertilitate și rezultate adverse ale sarcinii [1,11]. În afară de simptomele clasice ale durerii abdominale, balonării și modificărilor intestinului, multe dintre simptomele nespecifice asociate cu CD nu solicită în mod obișnuit medicilor de asistență primară să testeze această boală [12]. Deși există o multitudine de complicații potențiale ale CD, inclusiv osteoporoză, tulburări autoimune și malignitate, CD nediagnosticat poate fi deosebit de devastator la femeile care suferă de infertilitate inexplicabilă, avorturi recurente și complicații perinatale. Au fost publicate recenzii generale excelente pentru CD în ultimii ani; cu toate acestea, s-a acordat puțină atenție impactului potențial semnificativ al CD asupra sănătății femeilor [1,13,14]. În acest articol, trecem în revistă principalele domenii în care se intersectează problemele legate de CD și de sănătate specifice femeilor.

Fiziopatologia bolii celiace

Proteina responsabilă de răspunsul imun în CD este glutenul, care este derivat din grâu și proteine ​​similare care se găsesc în secară și orz [15]. Peptidele Gliadin, care sunt derivate din gluten, conțin majoritatea substanțelor toxice și sunt rezistente la degradarea prin proteaze, permițându-le astfel să rămână intacte în lumenul intestinal după ingestie [16]. La persoanele cu CD, aceste peptide intră apoi în lamina propria, declanșând modificări inflamatorii cronice.

Este remarcabil faptul că peptidele de gluten în forma lor nativă nu sunt toxice. Pentru ca peptidele de gluten să provoace inflamații, acestea trebuie mai întâi modificate de enzima transglutaminazei țesutului (tTG), care este implicată în mod normal în remodelarea țesuturilor și reticularea proteinelor. TTG este prezent în mod normal în aproape toate organele și este crescut în zonele inflamatorii. În submuzoasa intestinului, tTG deamidează peptidele glutenice, schimbând forma și sarcina peptidei. Aceste peptide de gluten modificate sunt apoi capabile să se lege strâns de moleculele HLA-DQ2 și HLA-DQ8 pe celulele care prezintă antigen. Această legare declanșează o reacție inflamatorie care determină infiltrarea limfocitelor, atrofia viloasă și producerea de anticorpi împotriva gliadinei și tTG (Figura 1).

Figura 1. Patogenia bolii celiace.

În timp ce patogeneza exactă a multora dintre complicațiile CD nu este pe deplin înțeleasă, datele susțin o relație directă între deficiențele nutriționale și răspunsurile inflamatorii observate în CD și manifestările reproductive observate. Deficiențele nutriționale, care rezultă din malabsorbție și, în al doilea rând, la limitările comune în GFD, pot avea un impact direct asupra funcției de reproducere. În mod specific, au fost implicate deficiențe de zinc, seleniu, fier și folat.

Zincul, un element esențial necesar pentru sinteza ADN-ului, afectează producția și secreția hormonului foliculostimulant și a hormonului luteinizant, putând duce la anomalii în dezvoltarea ovariană, avorturi spontane, eclampsie și întârzierea creșterii intrauterine [17-19]. În mod similar, seleniul este considerat a fi un alt oligoelement crucial necesar în cantități adecvate pentru funcția normală de reproducere. Necesarul de seleniu crește și mai mult în timpul sarcinii și alăptării, iar deficiențele au fost asociate cu subfertilitatea și avortul spontan la pacienții cu CD susceptibili. Cerințele pentru acid folic și fier cresc, de asemenea, în timpul sarcinii, iar CD-ul subiacent poate exacerba anemia rezultată. Capacitatea insuficientă de transportare a oxigenului în sânge poate contribui la complicații în timpul sarcinii și este bine cunoscut faptul că deficitul de folat este asociat cu defecte ale tubului neural și cu posibilul avort spontan [20].

Complicațiile de reproducere apar, de asemenea, frecvent fără deficiențe aparente de vitamine sau minerale, ceea ce face ca malabsorbția să fie puțin probabil să fie singurul mecanism. Au fost implicați factori autoimuni, și anume rolul anticorpilor tTG. S-a ilustrat că tTG placentară este legată de auto-anticorp matern, afectând direct funcția placentară și, prin urmare, afectând schimbul de nutrienți [21,22]. Alternativ, deoarece tTG poate stabiliza fragmente de vărsat din sinctiotrofoblast prin reticulare și fagocitoză eficientă, interferența din autoanticorpi poate afecta și fagocitoza și poate duce la eliberarea de antigeni fetoplacentari. Se așteaptă ca acest lucru să ducă la o recunoaștere modificată a fătului de către sistemul imunitar matern [21]. Această din urmă teorie nu a fost încă validată, dar este o explicație posibilă suplimentară pentru aspectele complicațiilor obstetricale din CD.

Similar cu fertilitatea, efectul CD asupra BMD este multifactorial. Un factor clar este deficiențele de vitamina D și calciu observate în mod obișnuit la pacienții cu CD din cauza atrofiei vilozitare și a restricțiilor alimentare. Aceste deficiențe nutriționale pot fi observate cu sau fără niveluri secundare crescute de hormon paratiroidian [23-26]. De asemenea, implicată în scăderea DMO este o reducere a IGF, care s-ar putea datora absorbției scăzute a zincului [27-30].

De asemenea, este probabil ca inflamația cronică și citokinele proinflamatorii observate în CD să contribuie la reducerea DMO. Mai exact, în contextul inflamației, citokinele sunt eliberate și pot afecta remodelarea oaselor prin semnalizare locală [31]. Moreno și colab. a demonstrat că mutațiile genelor IL-1 au fost asociate cu pierderea osoasă în CD [32]. În cele din urmă, un studiu recent a sugerat o legătură între CD și autoanticorpi direcționați către osteoprotegerină, care inhibă un receptor care duce la activarea osteoclastelor și resorbția osoasă. Prin urmare, efectul inhibitor al osteoprotegerinei este blocat și rezultă pierderea osoasă. Autorii sunt atenți să sublinieze că patogeneza osteoporozei este complexă, iar prezența acestor autoanticorpi în CD este probabil doar unul dintre mulți factori care duc la pierderea osoasă [33].

Caseta 1. Indicații actuale pentru testarea bolii celiace la populația generală.

Simptome gastrointestinale cronice

Diagnosticul trecut sau posibil al sindromului intestinului iritabil

Pierderea in greutate inexplicabilă

Anemie cu deficit de fier

Deficiențe inexplicabile de vitamine/minerale

Osteoporoza la bărbați și la femei în premenopauză

Creșteri inexplicabile la testele funcției hepatice

Anumite tulburări genetice (de exemplu, sindromul Down, sindromul Turner)

Anumite tulburări autoimune (de exemplu, diabetul zaharat de tip I și boala tiroidiană autoimună) cu simptome sau o modificare a stării de sănătate

Rudele de gradul I cu boală celiacă (testarea adulților asimptomatici este controversată și ar trebui luată în considerare de la caz la caz)

Anumite tulburări neurologice (de exemplu, neuropatie periferică inexplicabilă și ataxie)

Indicații pentru boala celiacă preluate din [13].

Diagnostic și management

Boala celiacă poate fi cauza pacienților care prezintă la orice vârstă aproape orice plângere. Din acest motiv, sunt necesare o suspiciune ridicată pentru CD și un prag scăzut pentru testare. Diagnosticul CD este ghidat de testarea serologică inițială și de biopsia duodenală confirmatoare care prezintă modificări histologice caracteristice, incluzând hiperplazia criptelor, atrofia viloasă și limfocitele intraepiteliale crescute [34]. Indicațiile pentru examinarea testelor serologice sunt enumerate în Caseta 1 [13].

Tratamentul pentru CD este abstinența pe tot parcursul vieții de la alimente care conțin gluten, cum ar fi grâul, secara și orzul. Aderarea este adesea dificilă, iar managementul ar trebui să includă consultarea cu un dietetician calificat, educarea despre boală, identificarea și tratamentul deficiențelor nutriționale, accesul la un grup de advocacy și urmărirea continuă pe termen lung de către o echipă multidisciplinară [43].

Determinarea cazului și screening pentru boala celiacă

În prezent, nu se recomandă screeningul de masă pentru CD, deoarece nu există date clare care să sugereze că pacienții cu manifestări clinice minore sau fără manifestări clinice au același risc de malignitate și mortalitate crescută, iar costul diagnosticului și al tratamentului pentru individ este ridicat [44,45 ]. Mai mult, deși nu au existat studii care să măsoare în mod direct povara unui GFD, acesta este probabil substanțial, iar ratele de nerespectare sunt de până la 20-50% [46,47]. Mai multe studii au sugerat, de asemenea, că conformitatea GFD este mai slabă în cazul CD-ului detectat cu ecran comparativ cu CD-ul detectat cu simptome [47-49]. În mod evident, există o utilitate mai mică în diagnosticul de CD dacă este puțin probabil ca GFD să fie păstrat. Mai mult, calitatea vieții poate fi compromisă atunci când se recomandă o astfel de schimbare semnificativă a stilului de viață pacienților asimptomatici, mai ales atunci când nu este clar dacă există beneficii considerabile pentru sănătate [50].

În timp ce s-a stabilit că CD este subdiagnosticat în mare măsură, mai degrabă decât screeningul în masă al populației generale, conștientizarea sporită a diverselor caracteristici clinice ale CD și identificarea cazurilor țintite este în prezent strategia recomandată [2]. Suntem de acord cu această abordare, deoarece încurajează testarea persoanelor din anumite grupuri de risc cu probleme specifice de sănătate care sunt cel mai probabil să beneficieze de diagnostic. S-a dovedit că această abordare este eficientă în creșterea ratelor de diagnostic al CD în mediile de îngrijire primară [12].

În prezent, indicațiile pentru testarea CD sunt destul de largi, așa cum am menționat mai devreme. În prezent, nu există linii directoare pentru testarea CD la pacienții cu infertilitate sau la femeile cu antecedente de rezultate adverse ale sarcinii, deși prevalența CD sa dovedit a fi mai mare în aceste grupuri decât în ​​populația generală [53-55]. Datorită riscului mai mare de CD la aceste populații și a probabilității ca GFD să îmbunătățească rezultatele sarcinii și fertilității, după cum se detaliază mai târziu, susținem că, având în vedere costul redus al screeningului serologic, comparativ cu cheltuielile medicale mari asociate cu infertilitatea și complicațiile sarcinii, Testarea CD-ului ar trebui considerată cu tărie.

Liniile directoare clare pentru testarea CD în osteoporoză lipsesc, de asemenea, iar datele existente sunt oarecum contradictorii; cu toate acestea, este de părerea noastră că testarea celiacă ar trebui luată în considerare la anumite populații, după cum s-a subliniat mai târziu.

Fertilitate

Boala celiacă este rareori luată în considerare în evaluarea infertilității, iar legătura dintre cele două a fost menționată de mai multe ori în literatura de specialitate ca o „asociație clinică neglijată”. Se estimează că aproximativ 7,4-14% dintre femei sunt infertile în America de Nord, 15% din această infertilitate fiind atribuită factorilor inexplicabili după ce au fost excluse cauzele hormonale și anatomice [56,57]. În timp ce femeile cu DC pot prezenta amenoree, nereguli menstruale, avorturi spontane multiple, anemie feriprivă sau gazda altor simptome descrise anterior, de multe ori sunt complet asimptomatice, în afară de infertilitate. Având în vedere vârsta medie de diagnostic de 40-50 de ani și faptul că diagnosticul de CD se întârzie în medie cu până la 10 ani, multe femei sunt diagnosticate numai în perioada menopauzei. Astfel, întreaga durată a vieții reproductive poate fi perturbată la femeile cu CD nediagnosticat.

Prevalența CD este mai mare la femeile cu infertilitate inexplicabilă?

Tabelul 1. Indicații propuse pentru testarea bolii celiace la femei.