Kurt A. Escobar

1 Departamentul de Kinesiologie, Universitatea de Stat din California, Long Beach, Long Beach, California,

menținerea

Nathan H. Cole

2 Departamentul Sănătate, Exerciții și Științe Sportive, Universitatea din New Mexico, Albuquerque, New Mexico,

Christine M. Mermier

2 Departamentul Sănătate, Exerciții și Științe Sportive, Universitatea din New Mexico, Albuquerque, New Mexico,

Trisha A. VanDusseldorp

3 Departamentul de Științe ale Exercițiilor și Managementul Sportului, Universitatea de Stat din Kennesaw, Kennesaw, Georgia,

Abstract

1. INTRODUCERE

Îmbătrânirea este un fenomen biologic caracterizat la nivel celular printr-o acumulare progresivă de proteine ​​disfuncționale și organite deteriorate. Acumularea și agregarea acestor componente defecte au ca rezultat perturbarea homeostaziei celulare, degenerarea progresivă și crește riscul de deces celular (Lopez-Otin, Blasco, Partridge, Serrano și Kroemer, 2013). În consecință, s-a propus că escaladarea defecțiunilor în procesele de reglementare necesare pentru întreținerea, repararea și schimbarea structurilor de proteine ​​și organite defecte este probabil să reprezinte o cauză primară a dezorganizării celulare cumulative asociate îmbătrânirii (Demontis și Perrimon, 2010; Zimmermann, Maiuri și Kroemer, 2015). Autofagia este o cale evolutivă conservată de menaj celular responsabilă de degradarea proteinelor pliate greșit și a organelor epuizate și sa demonstrat din ce în ce mai mult că joacă un rol major în menținerea homeostaziei celulare și influențarea duratei de viață și a longevității (Filfan și colab., 2017; 2015; Madeo, Tavernarakis și Kroemer, 2010). Capacitatea autofagică compromisă facilitează durata de viață redusă și îmbătrânirea prematură prematură în numeroase specii model (Alvers și colab., 2009; Hars și colab., 2007; Juhasz, Erdi, Sass și Neufeld, 2007; Kang, You și Avery, 2007; Toth și colab., 2008), în timp ce autofagia îmbunătățită a demonstrat că promovează longevitatea (Demontis și Perrimon, 2010; Eisenberg și colab., 2009; Pyo și colab., 2013; Simonsen și colab., 2008). Mai mult, activitatea autofagică pare să scadă în mod natural odată cu vârsta (Cuervo și Macian, 2014; Donati, Recchia, Cavallini și Bergamini, 2008; Mejias - Pena și colab., 2016), provocând astfel progresiv proteostaza și contribuind la acumularea de celule inutile. componente adesea asociate cu îmbătrânirea (Madeo și colab., 2015).

Calitatea proteinelor intracelulare depinde simultan de sinteza proteinelor (Salminen și Kaarniranta, 2009). Ca atare, degradarea componentelor citosolice de prisos și disfuncționale, așa cum se produce prin autofagie, reprezintă doar un aspect al acumulării de proteine ​​intracelulare, care este în cele din urmă echilibrat de elementele reglatoare care gestionează sinteza noilor proteine ​​celulare.

Ținta complexului 1 de rapamicină (TORC1; cunoscut sub numele de mTORC1 la speciile de mamifere) este o kinază reglatoare centrală care reglează creșterea celulară și sinteza proteinelor. Acest complex este stimulat de disponibilitatea nutrienților (adică aminoacizi), de stresul mecanic și de factorii de creștere (adică factorul de creștere asemănător insulinei 1 [IGF-1]) și este inhibat de lipsa de nutrienți, de stresul energetic și de polichidul macrociclic rapamicină (Chantranupong și colab., 2014; Jung, Ro, Cao, Otto și Kim, 2010; Meijer, Lorin, Blommaart și Codogno, 2015). Recent, activitatea TORC1 a fost legată de durata de viață și de procesul de îmbătrânire, prin care inhibarea căii TORC1 a fost constant observată pentru a spori longevitatea la modelele animale și celulare (Lamming, Ye, Sabatini și Baur, 2013; Pani, 2011; Xu, Cai, & Wei, 2014). În timp ce moderarea duratei de viață TORC1 a fost raportată într-o varietate de organisme model, mecanismele de bază nu au fost încă elucidate în mod convingător (Kaeberlein, 2013; Xu și colab., 2014). Cu toate acestea, s-a înțeles mult timp că TORC1 servește ca inhibitor al autofagiei și, prin urmare, s-a sugerat în continuare că autofagia reprezintă o legătură cheie între activitatea TORC1 și procesul de îmbătrânire (Pani, 2011; Wei, Zhang și Cai, 2013 Xu și colab., 2014). Calea TORC1 poate contribui apoi dual la acumularea dăunătoare a proteinelor citosolice observate în timpul îmbătrânirii, acționând atât prin reglarea ascendentă a sintezei proteinelor, cât și reglarea descendentă a degradării autofagice (Laplante și Sabatini, 2012; Xu și colab., 2014).

Restricția calorică (CR) s-a dovedit a fi o metodă fiabilă de extindere a duratei de viață și/sau moderator al bolii legate de vârstă prin modularea activității autofagice în numeroase specii model, de la drojdie la om (Bitto și colab., 2016; Morselli și colab. ., 2010; Most, Tosti, Redman și Fontana, 2016). În mod similar, exercițiile fizice regulate sunt cunoscute de mult timp pentru a promova îmbătrânirea sănătoasă și pentru a atenua bolile legate de vârstă (Booth, Roberts și Laye, 2012; Bouzid, Filaire, McCall și Fabre, 2015; Vina, Rodriguez-Manas, Salvador-Pascual, Tarazona ‐Santabalbina și Gomez - Cabrera, 2016). Deși mecanismele care stau la baza efectelor mediate de exercițiu asupra longevității nu au fost încă pe deplin înțelese, exercițiul influențează și activitatea autofagică și mTORC1 la rozătoare și modele umane (Halling, Ringholm, Olesen, Prats și Pilegaard, 2017; He, Bassik, și colab. ., 2012; Jamart, Benoit, și colab., 2012; Schwalm și colab., 2015). Mai mult, CR și exercițiile fizice își exercită efectele asupra autofagiei și asupra activității mTORC1 prin căi comune în rozătoare și modele umane (Egan și colab., 2011; Medina și colab., 2015; Ng și Tang, 2013; Tam și Siu, 2014; Watson și Baar, 2014). În timp ce efectele pe termen lung ale exercițiilor cronice asupra interacțiunii dintre aceste sisteme proteostatice și longevitate nu au fost încă caracterizate, efectele robuste ale exercițiului fizic asupra procesului de îmbătrânire pot fi în mare parte oglindite pe cele ale CR, având în vedere rolurile lor modulatorii comune în autofagie și Activitatea mTORC1. Această revizuire va discuta literatura actuală referitoare la autofagie și activitatea mTORC1 la procesul de îmbătrânire și va evidenția dovezile efectelor CR și ale exercițiilor fizice asupra acestor căi de reglementare, precum și implicațiile asociate pentru îmbătrânirea sănătoasă a omului.

2. MĂSURAREA ȘI ÎMBĂTRÂNIREA: AUTOFAGIE - EFECTE MEDIATE

O scădere legată de vârstă a activității proteolitice generale a fost observată într-o gamă largă de organisme, iar acumularea progresivă a proteinelor deteriorate odată cu vârsta a fost documentată pe larg (Demontis și Perrimon, 2010; Liang și Jung, 2010; Martinez-Lopez, Athonvarangkul, & Singh, 2015; Rajawat și Bossis, 2008). Mai mult, o scădere naturală a funcției autofagice a fost raportată în mai multe organe și țesuturi specifice odată cu înaintarea în vârstă și a fost observată la mai multe specii model, inclusiv la mamifere (Donati și colab., 2008; Martinez-Lopez și colab., 2015; Mejias-Pena și colab., 2016; Phadwal și colab., 2012). Pierderea degenerativă a activității autofagice în celulele în vârstă este probabil să constrânge din ce în ce mai mult capacitatea celulei de a susține o proteomă și o populație organelă sănătoasă, contribuind la o pierdere progresivă a funcției celulare și, în cele din urmă, la precipitarea morții celulare (Cuervo & Macian, 2014; Rubinsztein, Marino și Kroemer, 2011). Deși mecanismele care stau la baza deteriorării crescânde a funcției autofagice în celulele îmbătrânite rămân slab înțelese, scăderea expresiei Atg la nivelul ARNm și proteine ​​a fost implicată ca un factor care contribuie (Carames, Taniguchi, Otsuki, Blanco și Lotz, 2010; Lipinski și colab. ., 2010; Rubinsztein și colab., 2011). De asemenea, s-a raportat că proteinele auxiliare necesare pentru inducerea autofagiei, cum ar fi Sirtuin 1 (SIRT1), prezintă o expresie similar redusă în celulele în vârstă, concomitent cu autofagia diminuată (de Kreutzenberg și colab., 2010; Rubinsztein și colab., 2011). În prezent, rămâne neclar dacă aceste scăderi în Atgs și/sau ținte de semnalizare în amonte sunt sursa principală a defecțiunii autofagice dependente de vârstă (Martinez-Lopez și colab., 2015; Rubinsztein și colab., 2011), așa cum a fost și ea a sugerat că scăderea autofagiei bazale poate fi cel puțin parțial mediată de excesul de activitate TORC1 (Lee și colab., 2010; Pani, 2011; Xu și colab., 2014).

Până în prezent, a fost bine documentat că inhibarea autofagiei are ca rezultat îmbătrânirea prematură pentru o varietate de specii (Rubinsztein și colab., 2011). S-a demonstrat în mod direct că mutațiile pierderii funcției în proteinele Atg selectate (Atg1, Atg7, Atg18 și beclin-1) scad durata de viață în nematodul Caenorhabditis elegans (C. elegans) (Toth și colab., 2008). În mod similar, reducerea expresiei Atg1, o proteină esențială a formării autofagozomilor, a fost, de asemenea, observată pentru a reduce în mod semnificativ durata de viață în muștele fructelor Drosophila melanogaster (D. melanogaster) (Lee și colab., 2010). La șoareci, eliminarea proteinelor Atg generează defecte asociate vârstei, inclusiv acumularea de organite disfuncționale (Hartleben și colab., 2010; Komatsu și colab., 2005; Masiero și colab., 2009), agregare anormală a proteinelor (Liang și Jung, 2010; Liang, Wang, Peng, Gan și Guan, 2010; Wu și colab., 2009), mitocondriile dezorganizate (Komatsu și colab., 2005; Masiero și colab., 2009) și stresul endoplasmatic (Hartleben și colab., 2010 ).).

Mai mult, un corp acumulat de dovezi a sugerat că extinderea duratei de viață poate rezulta dintr-o funcție autofagică menținută, cu o autofagie îmbunătățită experimental, care arată că întârzie fenotipul de îmbătrânire și extinde longevitatea (Martinez - Lopez și colab., 2015; Rajawat, Hilioti și Bossis, 2009 Rubinsztein și colab., 2011). S-a observat că diferite intervenții care conduc la o reglare ascendentă a activității autofagice pot extinde longevitatea la C. elegans (Hansen și colab., 2008; Melendez și colab., 2003), precum și la drojdia Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae) (Eisenberg și colab., 2009), promovând totodată longevitatea în celule și țesuturi individuale (Demontis și Perrimon, 2010; Donati, Taddei, Cavallini și Bergamini, 2006). Astfel, mărirea funcției autofagice poate reprezenta o țintă terapeutică în promovarea longevității la om.

3. TOR ȘI ÎMBĂTRÂNIRE

Ținta complexului 1 de rapamicină (mTORC1 la mamifere) este unul dintre cei doi complecși TOR cu mai multe proteine ​​funcțional și compozițional; al doilea fiind complexul TOR 2 (TORC2). Ambele complexe sunt foarte conservate în toate celulele eucariote cunoscute (Meijer și colab., 2015; Xu și colab., 2014). TORC1 este un mediator principal al sintezei proteinelor și al creșterii celulare, în timp ce TORC2 rămâne puțin înțeles. S-a sugerat că TORC2 reglează coordonarea spațială a citoscheletului (Sarbassov și colab., 2004; Xu și colab., 2014), fiind implicat și în activarea TORC1 prin calea Akt (Jung și colab., 2010; Sarbassov și colab., 2006; Sarbassov, Guertin, Ali și Sabatini, 2005). Tratamentul acut cu rapamicină inhibă puternic activitatea TORC1, dar efectele TORC2 nu sunt pe deplin caracterizate deoarece rapamicina nu se poate lega de complexul TORC2 complet asamblat (Kaeberlein, 2013; Xu și colab., 2014). Cu toate acestea, s-a demonstrat că tratamentul cronic cu rapamicină poate perturba și activitatea TORC2 prin prevenirea formării complexului TORC2 (Sarbassov și colab., 2006). În consecință, în cercetările care implică tratamentul pe termen lung cu rapamicină, în special cele legate de cercetarea privind îmbătrânirea, rolul TORC2 rămâne neclar (Kaeberlein, 2013; Xu și colab., 2014).

S-a stabilit bine că inhibarea căii TORC1 are ca rezultat o durată de viață extinsă și promovează îmbătrânirea sănătoasă la numeroase specii model (Kaeberlein, 2013; Kapahi și colab., 2010; Laplante și Sabatini, 2012; Xu și colab., 2014). În timp ce TORC1 este, de asemenea, cunoscut ca acționând ca un inhibitor al autofagiei, nu a fost încă stabilit în mod concludent că efectele extinderii duratei de viață ale suprimării TORC1 sunt direct atribuibile activității autofagice crescute ulterioare, reducerii sintezei de noi proteine ​​celulare sau a unor combinația celor două (Kaeberlein, 2013; Kapahi și colab., 2010; Meijer și colab., 2015; Pani, 2011; Xu și colab., 2014). S-ar putea ca continuarea activității sintetice a proteinelor prin TORC1 în celulele postmitotice (adică celulele mature care au intrat în ciclul celular de oprire și nu se mai repetă) să conducă la o supraîncărcare a mecanismelor responsabile de degradarea celulară, inclusiv autofagia, și acumularea de superfluă componente citosolice. În cele din urmă, o insuficiență a sistemelor de degradare în aceste celule senescente are ca rezultat agregarea proteinelor și dezorganizarea celulară patologică (Pani, 2011; Xu și colab., 2014).

Observația inițială a duratei de viață extinsă care însoțește inhibiția TORC1 a fost făcută la C. elegans, unde reducerea activității TORC1 a crescut durata de viață de peste două ori (Vellai și colab., 2003). Rezultate similare au fost raportate la numeroase specii folosind metode multiple de inactivare mTORC1 (Kapahi și colab., 2010; Pani, 2011; Xu și colab., 2014). La șoareci, reducerea genetică directă a mTORC1 a dus la o extindere a duratei de viață de 20% și la o reducere importantă a patologiilor asociate vârstei (Wu și colab., 2013). Administrarea rapamicinei inițiată la 600 de zile la șoareci, o vârstă similară cu aproximativ 50 de ani la om, a prelungit durata de viață până la 14% la femele și 9% la animalele masculine (Harrison și colab., 2009). În plus, 3 luni de tratament cu rapamicină au crescut speranța de viață cu până la 60% la șoarecii de vârstă mijlocie (Bitto și colab., 2016). Reglarea descendentă a activității TORC1 în D. melanogaster prin manipularea genetică a căilor de detectare a nutrienților din amonte responsabile în mod normal de activarea TORC1 a prelungit durata de viață cu aproximativ 15% (Kapahi și colab., 2004). În contrapunct, s-a demonstrat că exprimarea silențioasă a Sestrin, un inhibitor TORC1, instigă numeroase patologii legate de vârstă, care au fost apoi prevenite prin inhibarea farmacologică a TORC1 în D. melanogaster (Lee și colab., 2010).

În plus, manipularea omologului ras activator TORC1 în creier (Rheb) (Honjoh, Yamamoto, Uno și Nishida, 2009), precum și țintele din aval ale TORC1, cum ar fi S6K (o kinază ribozomală implicată în traducere) și eucariotă factorul de inițiere a traducerii (cunoscut sub numele de 4E - BP1), sa dovedit, de asemenea, că produce o extindere semnificativă a duratei de viață într-o varietate de organisme model (Kapahi și colab., 2010; Xu și colab., 2014). În ceea ce privește obiectivele din aval ale TORC1 implicate în traducerea genelor, ștergerea genei care codifică omologul S6K1 uman în drojdie (Sch9) a raportat că produce o creștere cu până la 90% a duratei de viață (Fabrizio, Pozza, Pletcher, Gendron, Și Longo, 2001). În mod similar, s-a raportat că eliminarea ARNm a omologului S6K1 la C. elegans extinde longevitatea cu o medie de 22% (Pan și colab., 2007). Acest efect a fost potențat la 46% prin suprimarea simultană a omologului eIF4G, care este un alt inițiator cheie al traducerii genelor cunoscut a fi reglat pozitiv de TORC1 (Pan și colab., 2007). La șoareci, s-a demonstrat că eliminarea S6K1 extinde durata medie de viață cu aproximativ 19% (Selman și colab., 2009). În mod similar, supraexprimarea 4E - BP1 în D. melanogaster, care este reglementată negativ de TORC1 și inhibă inițierea traducerii prin suprimarea eIF4G, a crescut durata de viață cu 11% și, respectiv, 22% la bărbați și femei (Zid și colab., 2009). În mod similar, s-a demonstrat că sinteza redusă a proteinelor citosolice suprimă degenerarea mitocondrială asociată vârstei în drojdie (Wang, Zuo, Kucejova și Chen, 2008).

Aceste dovezi sugerează că nivelurile normale de autofagie pot fi suficiente pentru a menține proteostaza citosolică dacă rata de sinteză a proteinelor și a organelor este redusă; cu toate acestea, poate fi, de asemenea, posibil ca nivelurile reduse de autofagie observate la celulele mai vechi să nu fie legate de îmbătrânire, ci să ofere pur și simplu o reflectare indirectă a excesului de activitate TORC1 (Pani, 2011). În prezent, rămâne neclar dacă efectele extinderii duratei de viață a inhibiției căii TORC1 sunt atribuibile în primul rând reducerii activității sintetice proteice, îndepărtării inhibiției autofagiei sau unei combinații a acestor efecte (Kaeberlein, 2013; Rubinsztein și colab., 2011). Cu toate acestea, s-a observat că eliminarea genelor Atg critice pentru funcția autofagică abrogă efectele extinderii vieții rapamicinei, sugerând că autofagia are un rol cheie în extinderea mediată a TORC1 (Bjedov și colab., 2010; Rubinsztein și colab., 2011).