Atât șobolanii ZSF1 obezi, cât și bărbații dezvoltă disfuncții cardiace în insuficiența cardiacă indusă de obezitate

iro.waykun.com - Pași pentru a slăbi mâine

Roluri Analiză formală, Investigație, Administrare proiect, Validare, Vizualizare, Scriere - schiță originală, Scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere Nefrologie și Hipertensiune, Universitatea Medical Center Utrecht, Utrecht, Olanda

A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Maarten M. Brandt, Jens van de Wouw

Roluri Analiză formală, investigație, scriere - revizuire și editare

Divizia de afiliere a cardiologiei experimentale, Departamentul de cardiologie, Erasmus MC, Universitatea Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Maarten M. Brandt, Jens van de Wouw

Roluri Analiză formală, investigație, scriere - revizuire și editare

Divizia de afiliere a cardiologiei experimentale, Departamentul de cardiologie, Erasmus MC, Universitatea Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Roluri Analiză formală, investigație, scriere - revizuire și editare

Divizia de afiliere a cardiologiei experimentale, Departamentul de cardiologie, Erasmus MC, Universitatea Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Roluri Analiză formală, investigație, scriere - revizuire și editare

Laborator de afiliere de cardiologie experimentală, Universitatea Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht, Olanda

Roluri de supraveghere, scriere - recenzie și editare

Departamentul de afiliere pentru cardiologie, Universitatea Medical Center Utrecht, Utrecht, Olanda

Roluri de supraveghere, scriere - recenzie și editare

Laborator de afiliere de cardiologie experimentală, Universitatea Medical Center Utrecht, Universitatea Utrecht, Utrecht, Olanda

Roluri Achiziție finanțare, supraveghere, scriere - revizuire și editare

Divizia de Afiliere a Cardiologiei Experimentale, Departamentul de Cardiologie, Erasmus MC, Centrul Medical Universitar Rotterdam, Rotterdam, Olanda, Centrul Walter Brendel de Medicină Experimentală (WBex), München, Germania, Centrul German pentru Cercetări Cardiovasculare (DZHK), Site-ul partenerului München, Munich Heart Alliance (MHA), München, Germania

Roluri Achiziție finanțare, supraveghere, scriere - revizuire și editare

Divizia de afiliere a cardiologiei experimentale, Departamentul de cardiologie, Erasmus MC, Universitatea Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Roluri Achiziție finanțare, supraveghere, scriere - revizuire și editare

Departamentul de Nefrologie și Hipertensiune, Centrul Medical Universitar Utrecht, Utrecht, Olanda, Divizia de Cardiologie Experimentală, Departamentul de Cardiologie, Erasmus MC, Centrul Medical Universitar Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Supravegherea rolurilor, validare, scriere - schiță originală, scriere - recenzie și editare

Departamentul de afiliere Nefrologie și Hipertensiune, Universitatea Medical Center Utrecht, Utrecht, Olanda

Roluri Achiziție finanțare, supraveghere, validare, scriere - revizuire și editare

Departamentul de Afiliere Nefrologie și Hipertensiune, Universitatea Medical Center Utrecht, Utrecht, Olanda

Isabel T. N. Nguyen,
Maarten M. Brandt,
Jens van de Wouw,
Ruben W. A. van Drie,
Marian Wesseling,
Maarten J. Cramer,
Saskia C. A. de Jager,
Daphne Mercus,
Dirk J. Duncker,
Caroline Cheng

Cifre

Abstract

Citare: Nguyen ITN, Brandt MM, van de Wouw J, van Drie RWA, Wesseling M, Cramer MJ și colab. (2020) Șobolanii ZSF1 obezi de sex masculin și feminin dezvoltă disfuncții cardiace în insuficiența cardiacă indusă de obezitate cu fracție de ejecție conservată. PLOS ONE 15 (5): e0232399. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232399

Editor: Vincenzo Lionetti, Scuola Superiore Sant’Anna, ITALIA

Primit: 29 august 2019; Admis: 14 aprilie 2020; Publicat: 6 mai 2020

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele sale de informații de suport.

Finanțarea: Acest studiu a fost susținut de un grant acordat de Inițiativa Olandeză de Cercetare CardioVasculară: o inițiativă cu sprijinul Fundației Olandeze a Inimii [CVON2014-11 (RECONNECT)] și de Centrul German pentru Cercetări Cardiovasculare (DZHK; 81Z0600207). rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Insuficiența cardiacă (IC) este o problemă de sănătate globală în creștere, cu morbiditate și mortalitate ridicată și principala cauză de spitalizare la pacienții cu vârsta peste 65 de ani [1]. HF poate fi împărțit în trei tipuri: HF cu o fracție de ejecție conservată (HFpEF), HF cu fracțiunea de ejecție de la mijloc (HFmrEF) și HF cu fracție de ejecție redusă (HFrEF). HFpEF se caracterizează printr-o creștere a grosimii peretelui ventricular stâng (VS) și/sau dimensiunea atrialei stângi ca indicație a presiunilor de umplere VS crescute. În plus, la acești pacienți se observă afectarea umplerii VS, denumită și disfuncție diastolică [2]. Deși disfuncția diastolică este foarte răspândită în HFpEF, boala este privită ca un sindrom complex în care determinanții cardiaci și non-cardiaci contribuie la afectarea rezervei cardiovasculare [3, 4]. În schimb, HFrEF este definit de lipsa contractilității cu fracția de ejecție (EF) Fig 1. Șobolanii ZSF1 obezi de sex masculin și feminin prezintă obezitate, dislipidemie și hipertensiune arterială ușoară.

A) Greutatea corporală a fost semnificativ mai mare la șobolanii obezi ZSF1 comparativ cu omologii lor slabi. B) Presiunea arterială sistolică a fost similară în toate grupurile, cu un interval de 140-150 mmHg în timp. C) Trigliceridele și D) nivelurile de colesterol au fost semnificativ crescute atât la șobolanii obezi ZSF1, atât la bărbați, cât și la femele. E) Nivelurile de glucoză plasmatică au fost crescute doar la șobolanii obezi masculi comparativ cu omologii lor slabi. Mijloace ± SEM. Umerase mici N = 9; femeie obeză N = 8; mascul slab N = 8 și slab feminin N = 6; * obezi masculini vs. mascul slab; † obez masculin vs. femei obeze; ‡ femeile obeze vs. femeie slabă; § slab masculin vs. feminin slab. Un simbol P Fig 2. Funcția sistolică păstrată la șobolanii ZSF1 obezi masculi și feminini.

A) Indicele volumului diastolic final (EDVI) nu a fost semnificativ diferit între grupuri. B) Indicele cardiac a fost scăzut la șobolanii obezi ZSF1, în timp ce C) fracția de ejecție a fost păstrată în toate grupurile. Mijloace ± SEM. Simboluri ca în Fig 1.

Analiza de imagistică Doppler tisulară a arătat că raportul E/e ’a crescut semnificativ la ZSF1 obez comparativ cu șobolanii slabi ZSF1 pe tot parcursul studiului: de la 12 la 26 săptămâni (Fig. 3A). Nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește severitatea disfuncției diastolice între masculii obezi și femelele. În comparație cu omologii lor slabi, atât șobolanii bărbați, cât și femelele obezi ZSF1 au prezentat o masă mai mare de VS, calculată cu ecocardiografie. Nu s-au observat diferențe între bărbații obezi și femele. Aceste măsurători ecocardiografice ale masei VS au fost confirmate la autopsie, animalele obeze prezentând o greutate cardiacă mai mare la măsurătorile terminale comparativ cu animalele slabe (Tabelul 1). La normalizarea acestor date pentru BSA, nu s-au găsit diferențe semnificative (Fig 3B).

A) Imagistica Doppler tisulară a arătat că, deja la o vârstă fragedă, raportul E/e ’a fost semnificativ crescut atât la șobolanii ZSF1 obezi masculi, cât și la femele, comparativ cu șobolanii slabi. B) Indicele de masă ventriculară stângă (LVMI) a fost similar între cele patru grupuri. Mijloace ± SEM. Simboluri ca în Fig 1.

Histologie cardiacă

Pentru a vizualiza prezența fibrozei interstițiale, colagenul din inimă a fost colorat cu Picro Sirius Red (Fig. 4A). Fibroza interstițială a fost semnificativ mai mare la obezi comparativ cu șobolanii slabi (P Fig 4. Fibroza crescută observată la șobolanii obezi ZSF1.

A) Imagini reprezentative și B) cuantificarea colorării histologice a fibrelor de colagen cardiac colorate cu Picro Sirius Red. N = 4-7/grup. ** P Fig 5. Obezitatea duce la o creștere a fibrelor de colagen de tip III.

A) Imagini reprezentative și procentul de B) fibre de colagen tip I și C) fibre de tip III pe zonă miocardică. D) În plus, raportul fibrelor de colagen de tip I la tip III a fost calculat la șobolani ZSF1. N = 4-7/grup. * P Fig 6. Nu au fost găsite modificări microvasculare la șobolanii ZSF1.

A) Imagini reprezentative și B) cuantificarea microvasculaturii colorate cu Lectin. N = 4-7/grup.

A) Imagini reprezentative și B) cuantificarea hipertrofiei cardiace colorate cu Gomori. C) Numărul de cardiomiocite, D) raportul capilar-cardiomiocit. N = 4-7/grup. ** P Fig 8. Nivele mai ridicate ale factorului de diferențiere a creșterii 15 (GDF15) la șobolanii obezi ZSF1.

Nivelurile GDF15 au fost măsurate în plasma colectată la sfârșitul protocolului. Mijloace ± SEM. Umerase mici N = 9; femeie obeză N = 7; masculul slab N = 7 și cel feminin N = 6. * P 16 ori la bărbați și> 17 ori la femele) și hipercolesteremie (> 3 ori la bărbați și> 4 ori la femele) au fost găsite la animalele obeze. Dislipidemia a avut tendința de a fi mai gravă la șobolanii femele, ceea ce este în concordanță cu un studiu anterior din acest model [23]. Hiperlipidemia la femei a fost asociată cu nivelurile de estrogen deoarece o ovariectomie va corecta hiperlipidemia, în timp ce administrarea de estrogen la femeile ovariectomizate va exacerba hiperlipidemia [24].

În studiul nostru, doar șobolanii obezi mici au dezvoltat hiperglicemie de la vârste fragede. Acest lucru corespunde constatărilor la șobolanii ZDF, una dintre tulpinile părinte ale șobolanului ZSF1, în care femelele nu devin diabetice atunci când sunt hrănite cu chow obișnuit, ci numai atunci când se oferă o dietă diabetogenă specifică, cum ar fi dieta Purina 5008 sau Research Diets 12468 [15, 25-27]. Cu toate acestea, dieta Purina 5008 bogată în carbohidrați recomandată în mod normal pentru dezvoltarea diabetului nu a indus hiperglicemie la șobolanii obezi ZSF1, în comparație cu omologii lor slabi [23]. La șobolanii masculi obezi ZDF, obezitatea pare a fi factorul inițiator pentru dezvoltarea diabetului, deoarece restricția calorică a întârziat și a prevenit starea diabetică [28]. Estrogenul ovarian nu pare să protejeze dezvoltarea diabetului la șobolanii femele obezi ZDF, întrucât o ovariectomie nu a dus la hiperglicemie evidentă la acești șobolani [29].

Deoarece șobolanii ZSF1 moștenesc gena hipertensivă de la tulpina mamă SHHR [30, 31], hipertensiunea arterială ușoară a fost observată în toate grupurile, deoarece presiunea sanguină sistolică normală a șobolanilor obișnuiți de laborator este de 120-130 mmHg [32]. Cu toate acestea, nu s-au găsit diferențe suplimentare în tensiunea arterială sistolică între șobolanii ZSF1 slabi și obezi, similar cu constatările la șobolanii ZDF [33]. Pe scurt, în afară de hiperglicemie, factori de risc importanți asociați cu dezvoltarea disfuncției diastolice și HFpEF sunt prezenți în mod similar atât la șobolanii ZSF1, cât și la cei de sex masculin.

Funcția sistolică este păstrată la șobolanul obez ZSF1

Șobolanii obezi ZSF1 dezvoltă disfuncții diastolice cu remodelare cardiacă

Interesant este că LVEDV a crescut la femelele obeze, dar nu și la bărbații obezi. Observații similare s-au găsit la șoarece db/db, la care s-a constatat o creștere mai pronunțată a EDV la femele obeze [44]. Această constatare este în concordanță cu observațiile la pacienții cu greutate normală și la bărbați și femei obezi cu hipertrofie ventriculară stângă, la care doar femeile obeze au prezentat EDV crescut comparativ cu femeile cu greutate normală [45]. Acest efect specific sexului nu este explicat cu ușurință și este un subiect interesant pentru studii viitoare.

Obezitatea a avut un efect profund asupra remodelării cardiace, cu fibroză cardiacă crescută, fibre de colagen de tip III și dimensiunea cardiomiocitelor atât la șobolanii ZSF1 masculi, cât și la femele. Biopsiile endomiocardice de la pacienții cu HFpEF au relevat o hipertrofie mai extinsă comparativ cu pacienții cu HFrEF [46]. În plus, obezitatea a avut un efect semnificativ asupra nivelurilor GDF15, cu niveluri mai ridicate observate la șobolanii obezi comparativ cu omologii lor slabi. GDF15 este un membru îndepărtat al superfamiliei TGF-ß și a fost propus ca biomarker în HF [47]. Nivelurile circulante de GDF15 au fost crescute cu HFpEF și au fost asociate cu o afectare a capacității de efort [48]. De asemenea, s-a constatat că nivelurile GDF15 au fost corelate pozitiv cu fibroza miocardică și cu nivelurile de PICP și PIIINP, markeri pentru sinteza colagenului de tip I și III [49, 50].

Șobolanii feminini obezi ZSF1 prezintă indicații ale disfuncției diastolice

S-ar putea argumenta că o ovariectomie la șobolanii obezi ZSF1 ar putea duce la un fenotip cardiac diferit, deoarece în practica clinică HFpEF este predominant prezent la femeile în vârstă postmenopauză. O ovariectomie la femeile obeze Zucker a dus la o scădere a trigliceridelor plasmatice [24]. Astfel, spre deosebire de ceea ce ne-am aștepta, a fost observată o atenuare a fenotipului sindromului metabolic după ovariectomie și, prin urmare, și în progresia bolii. În plus, la șobolanii femele obezi ZDF, ovariectomia nu a dus la hiperglicemie evidentă [29].

În concluzie, am arătat că șobolanul obez feminin ZSF1 a dezvoltat disfuncție diastolică cu hipertrofie cardiacă și fibroză în prezența unor tulburări metabolice. Fenotipul lor cardiac observat a fost la fel de sever ca șobolanii masculi obezi, indicând faptul că șobolanii obezi ZSF1 nu ar trebui excluși din studiile viitoare care investighează mecanismele care stau la baza disfuncției diastolice și a HFpEF precoce. Credem că acest model este util în îmbunătățirea înțelegerii noastre cu privire la contribuția factorilor metabolici la această boală cardiacă. În plus, acest model este potrivit pentru testarea unor noi intervenții terapeutice.

Informatii justificative

S1 Dataset. Date neprelucrate.

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Adele Dijk și Krista Den Ouden pentru asistență excelentă de laborator.

Referințe

Domenii de subiect

Pentru mai multe informații despre domeniile PLOS, faceți clic aici.

Dorim feedback-ul dvs. Aceste domenii de subiect au sens pentru acest articol? Faceți clic pe țintă lângă zona subiect incorectă și anunțați-ne. Multumesc pentru ajutor!

Este subiectul „Obezitate” aplicabil acestui articol? da nu