Saman Maleki Vareki

1 Divizia de Oncologie Experimentală, Departamentul de Oncologie, Școala de Medicină Schulich, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada

metchnikoff

2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada

3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada

Ryan M Chanyi

2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada

3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada

4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada

5 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Western Ontario, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada

Kamilah Abdur-Rashid

2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada

3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada

4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada

Liam Brennan

2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada

3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotice umane, strada Grosvenor 268, Londra ON N6A 4V2, Canada

4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada

5 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Western Ontario, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada

Jeremy P Burton

2 Lawson Health Research Institute, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada

3 Centrul canadian pentru microbiomi și probiotici umani, 268 Grosvenor Street, Londra ON N6A 4V2, Canada

4 Division of Urology, Department of Surgery, Schulich School of Medicine, 268 Grosvenor Street, London ON N6A 4V2, Canada

5 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Western Ontario, 1151 Richmond St, Londra, ON N6A 5C1, Canada

Abstract

Introducere

Microbiomul uman este un ecosistem complex care a evoluat împreună cu gazda sa, deși înțelegerea noastră despre rolul său funcțional mai larg este limitată. Abia începem să apreciem că descompunerea metabolică a substanțelor dietetice și ingerate de către microbiotă poate avea o influență majoră asupra sistemelor biologice. Este probabil ca metabolismul xenobiotic să devină un accent major al viitoarelor studii privind microbiomii, deoarece va schimba modul în care sunt livrate produsele farmaceutice. Aceasta nu este o noțiune originală. Reflecțiile lucrării lui Metchnikoff care examinează „flora umană”, probioticele și obsesia sa pentru îmbătrânire sunt revizuite. A existat o perioadă de timp între înțelegerea noastră a bolilor infecțioase și descoperirea primelor antibiotice în care echilibrul dintre microbi și noi înșine a fost considerat puternic [1]. Metchnikoff a postulat că putrefacția colonului de către bacteriile producătoare de toxine a fost implicată în carcinogeneza sa [2]. Acum îl numim pe Metchnikoff ca tatăl terapiei cu microbiomi, dar bacteriile în sine sunt doar jumătate din poveste.

Multe studii asupra microbiomului intestinal observă o scădere a diversității bacteriene odată cu vârsta sau boala [7]. Acest lucru a fost confirmat și în modelele animale [8]. Laboratorul nostru a finalizat recent un studiu de colaborare în China [9], unde microbiota intestinală a fost examinată dintr-o cohortă transversală de peste 1.000 de chinezi foarte „sănătoși”, de la vârsta de 3 ani până la centenarii peste 100 de ani. Unul dintre cele mai interesante rezultate a fost constatarea că compoziția microbiotei centenarilor a fost similară cu cea a persoanelor cu zeci de ani mai tineri, cu vârsta cuprinsă între 30 și 50 de ani, spre deosebire de alte studii. Acest lucru ridică întrebările obișnuite. Microbiul reflectă doar starea fizică a gazdei sale? Sau a jucat un rol protector în menținerea bolii individuale libere? Fascinația reînnoită pentru microbiom va conduce cu siguranță la studii privind potențialul său de diagnostic (prognostic și predictiv) și de tratament pentru o perioadă de timp.

Înțelegerea metabolismului medicamentelor

Există doi factori importanți de înțeles în ceea ce privește metabolismul medicamentelor de către bacterii. În primul rând, mulți agenți farmaceutici au o solubilitate slabă, iar în al doilea rând, microbii pot utiliza o sursă diversă de nutrienți. Datorită ușurinței de administrare, ingestia orală este calea de livrare cea mai frecventă și utilizată preferențial pentru produsele farmaceutice, deoarece este asociată cu complianță ridicată a pacientului, rentabilitate și probleme de sterilitate redusă, printre altele [10]. Biodisponibilitatea modestă este obstacolul major pentru regimurile de dozare orală a medicamentelor. Aceasta este în mare parte atribuită solubilității slabe și permeabilității intestinale scăzute [10]. Prin urmare, medicamentele cu solubilitate redusă necesită adesea doze mari pentru a ajunge la concentrații terapeutice în ser. Se estimează că peste 40% din noile entități chimice dezvoltate în industria farmaceutică sunt practic insolubile în apă [10].

Microbii există în cele mai inospitaliere medii de pe această planetă și folosesc cele mai diverse substraturi ca surse de carbon și azot pentru a supraviețui. Microbii care există în interiorul nostru au o capacitate imensă de potențial metabolic. Acest lucru este evaluat prin căile metabolice codificate în genomul bacteriilor găsite în intestin, care este considerat a fi de peste 100 de ori capacitatea funcțională a propriilor noastre capacități [11]. Nu este de mirare că atunci când bacteriile întâmpină un nou substrat care nu se găsește de obicei în tractul gastro-intestinal, mulți se pot adapta cu ușurință pentru a-l utiliza. Capacitatea unei bacterii de a se adapta oferă un avantaj competitiv într-o nișă abundentă cu concurenți și limitată pentru substraturi. În timp ce există un set de microbi care se suprapun între indivizi, fiecare adăpostește într-un fel un microbiom unic. Această diversitate va necesita managementul în ceea ce privește abordările medicale personalizate pentru a asigura răspunsul adecvat cu un agent farmaceutic. Va fi necesar să știți ce microorganisme sunt prezente nu numai ca măsură a activității xenobiotice probabile, ci și pentru toxicitatea mucoasei gastrointestinale.

Microbi și medicamente

În timp ce studiile asupra microbiomilor sunt în principal centrate pe intestin, agenții chimioterapeutici pot afecta bacteriile și în alte locuri. Eșantioanele de lapte recoltate de la o femeie care alăptează în curs de chimioterapie pentru limfomul Hodgkin s-au schimbat dramatic în compoziția microbiană, abaterea de la ceea ce se credea a fi un profil microbian sănătos [28], un factor îngrijorător pentru microorganismele găsite direct în cancerul de sân [29, 30]. Sprijinul pentru pacienți, fie sub formă de suplimente pro sau pre-biotice, va avea probabil un beneficiu considerabil în reducerea efectelor secundare prin atenuarea factorilor microbieni.

Îmbunătățirea răspunsului la inhibitorii punctului de control imun prin modificarea microbiomului pacientului

Un studiu separat realizat de Gopalakrishnan și colab. [33] a descoperit că pacienții cu melanom metastatic care au răspuns la terapia anti-PD-1 aveau un microbiom intestinal divers, comparativ cu pacienții care nu au beneficiat de terapie. Diversitatea este un factor bine recunoscut pentru un microbiom sănătos [9]. Acest lucru se poate pierde la pacienții cu melanom care nu răspund la imunoterapie [33]. Prin urmare, stabilirea unui microbiom intestinal divers la pacienții cu melanom prin FMT de la un donator sănătos, cu un profil divers de microbiom, ar putea îmbunătăți răspunsul pacientului la tratamente imunomodulatoare, cum ar fi terapia anti-PD-1.

Terapie cu microbiomi dincolo de lapte acru

Dacă se poate presupune că microbiomul joacă un rol în sănătatea pacientului în timpul unei călătorii de cancer de la prevenire la tratament, atunci care dintre miile de tulpini de bacterii sunt necesare pentru cel mai bun rezultat trebuie să fie determinat. Poate că, pentru cel mai bun rezultat al pacientului, ar fi necesar un consorțiu personalizat de bacterii unic pentru individ și starea bolii lor. Mai mult, microbiomul persoanelor sănătoase nu este similar cu cel al pacienților, ceea ce duce la întrebarea: Cum vor reacționa pacienții la medicamente dacă există o componentă a microbiomului la răspuns? Foarte important, cei cu alte comorbidități primesc în mod obișnuit o multitudine de medicamente, toate acestea putând forma microbiomul într-un fel și răspunsul său fiziologic net.

Pentru a schimba microbiomul, se pot adăuga microorganisme (probiotice și FMT), comportamentul microbilor existenți poate fi modificat (de exemplu, creșterea prin oligozaharide și microARN), compoziția poate fi modificată (prebiotice) sau cele care nu sunt dorite pot fi epuizate (antimicrobiene) )). Repertoriul pentru a face acest lucru în prezent este atât brut cât și limitat [36]. Cu toate acestea, va veni un moment în care aceste abordări pot fi mai bine direcționate, de exemplu, va fi posibilă creșterea creșterii unui grup selectat de organisme prin administrarea unui prebiotic oligozaharidic foarte specific pe care doar microbi specifici îl pot folosi sau cu un antimicrobieni cu spectru.

FMT sunt revizuite pe scară largă în altă parte, dar acestea oferă posibilitatea de a transfera o parte mai substanțială a unui ecosistem care depinde sinergic una de cealaltă, chiar dacă studiile sugerează că poate fi doar o componentă a acestuia și poate duce la o schimbare pe termen lung a compoziția microbiană a gazdei [6]. Astfel de transplanturi pot fi utile pentru a obține microorganisme cu căi metabolice potențiale sau așa cum am discutat mai devreme pentru a îmbunătăți răspunsul pacientului la imunoterapie împotriva cancerului.

Antibioticele uitate

Există, de asemenea, alte instrumente care evoluează, care pot permite o modificare mai fină a microbiomului. Există o linie de gândire că oamenii își selectează și controlează propriul microbiom prin receptori și proteine ​​specifice, cum ar fi proteinele antimicrobiene derivate de la om. Noile descoperiri arată, de asemenea, că ar putea exista potențialul de a modifica expresia genelor bacteriene de către microARN-urile umane care s-au dovedit a modifica comportamentul bacterian [40, 41]. Există, de asemenea, lucrări recente care demonstrează că nișele metabolice din microbiotă pot fi exploatate pentru a facilita greutatea tulpinii [42]. Acestea au un potențial mare pentru utilizarea agenților terapeutici ai microbiomului, deoarece pot oferi potențialul pentru intervenții foarte vizate.

Alimente funcționale utile

Studiile epidemiologice privind un număr mare de oameni au arătat importanța imensă a dietei în cancer [4]. Oamenii de știință încep să-și dea seama că fiecare substanță ingerabilă, indiferent dacă este medicament sau aliment, poate avea un rol în sănătate. Alimentele cu funcții biologice dincolo de nutriție sunt vaste și nu se concentrează pe această revizuire. Cu toate acestea, demne de menționat rapid, datorită evoluției lor biologice pentru a modula în mod specific bacteriile, sunt prebioticele oligozaharidice. Există sute de acestea în natură care pot promova sau inhiba tipurile de bacterii atât în ​​moduri largi cât și specifice. În nevoia noastră de a modifica selectiv microbiomii cu tratament medicamentos, această clasă de zaharuri oferă un mecanism potențial. Deși acestea sunt zaharuri naturale în alimente (cicoare, ceapă și lapte), dieta unui individ joacă în mod evident un rol major în ceea ce privește aportul lor, deși majoritatea adulților le consumă într-un mod ad hoc cu sau fără o înțelegere adevărată a biologiei lor nete contribuții. Acești nutrienți sunt importanți în modularea bacteriilor pentru obezitate și a altor factori de risc asociați cu cancerul [43].

Laptele matern este potențial o comoară de molecule utile, deoarece conține sute de oligozaharide, precum și peptide și anticorpi antimicrobieni, care promovează selectiv anumite tipuri microbiene la sugar (de exemplu, bifidobacteriene selectate). Acestea au evoluat special în acest scop, deoarece multe sunt indigestibile pentru oameni [44]. Deși nu este fezabil pentru adulți să consume componente ale laptelui uman, există derivați puri ai acestor produse care sunt sintetizați prin mijloace tehnice și ajung pe piața consumatorilor. Aceste produse seamănă cu forma naturală oferind oamenilor de știință posibilitatea de a-și testa potențialul de modificare a microbiomului, precum și alte efecte terapeutice [45]. Având în vedere spectrul de oligozaharide care există doar în surse de lapte umane și în alte surse, ca să nu mai vorbim de cele de origine vegetală, există un mare potențial de manipulare a microbiomului, odată ce se relevă o mai bună înțelegere a potențialului funcțional specific al fiecărei oligozaharide.

Concluzie

Această nișă va fi un domeniu major de intensitate a cercetării în viitor, dar domeniul încă suferă de „sindromul laptelui acru”, prin care un număr semnificativ atât de medici, cât și de oameni de știință ignoră rolul microbiomului în sănătate și boală. Cu toate acestea, în timp ce genomul este aproape identic la om, ceea ce ne separă cel mai mult este compoziția microbiomului din noi. Fiecare este unic pentru noi înșine ca indivizi. Având în vedere acest lucru, microbiomul intestinal are potențialul de a afecta drastic răspunsurile la medicamente în rândul indivizilor și este necesară o mai bună înțelegere a modului de manipulare a acestui „organ” pentru a obține răspunsul terapeutic dorit. Este probabil ca în viitor, microbiomii pacienților să poată fi caracterizați pentru a determina dacă un medicament va fi eficient sau nu înainte de începerea tratamentului. Studierea și înțelegerea microbiomului intestinal ar putea duce la dezvoltarea unei terapii mai bune, la care se face referire în urmă cu mulți ani de mari gânditori precum Metchnikoff.

Conflicte de interes

Autorii nu au conflicte de interese de raportat.

Finanțarea

Autorii nu au primit fonduri pentru această lucrare.