Obezitatea a atins proporții epidemice în Statele Unite. 1 Obezitatea, care este definită ca un indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m 2, afectează aproximativ 78,1 milioane de americani - mai mult de 35% din toți bărbații și femeile. 2.3 În plus, mai mult de 34% dintre adulții cu vârsta ≥20 de ani sunt supraponderali, ceea ce este definit ca un IMC de ≥25 kg/m 2. 3

qsymia

Implicațiile clinice și economice ale obezității
Obezitatea este asociată cu consecințe clinice grave și costisitoare, inclusiv un risc crescut de a dezvolta diabet de tip 2, boli cardiovasculare (CV), hipertensiune arterială, apnee în somn, accident vascular cerebral, dislipidemie, osteoporoză și unele tipuri de cancer, adică sân, colon și endometrial). 1,3 În plus, obezitatea este asociată cu stigmatul social, discriminarea, speranța de viață redusă și o calitate a vieții redusă. 1.3

Costurile asociate cu obezitatea și excesul de greutate sunt uluitoare. Povara medicală anuală a obezității a urcat la aproape 10% din toate cheltuielile medicale din Statele Unite, cu un total anual de 147 miliarde dolari. 4.5 Mai mult, costurile medicale per persoană sunt cu 1429 USD mai mari pentru persoanele obeze comparativ cu persoanele cu greutate normală, conform Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor. 4

Pierderea în greutate realizată prin abordări recomandate medical este asociată cu comorbidități reduse la pacienții cu obezitate. 6 O pierdere în greutate de la 5% la 7 Aceste beneficii pot fi și mai mari cu o pierdere în greutate de la 10% la 15% din greutatea corporală. 7

Modificările stilului de viață pot fi deosebit de provocatoare pentru pacienții cu limitări fizice care le limitează activitatea sau pentru cei al căror beneficiu al unei echipe de asistență medicală multidisciplinară nu este disponibil. 8 Terapiile farmacologice eficiente, pe termen lung - coroborate cu modificări ale stilului de viață - pot oferi pacienților corespunzători o opțiune viabilă pentru controlul greutății și rezultate îmbunătățite. 8

Qsymia primește aprobarea FDA
La 17 iulie 2012, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat combinația de fentermină/topiramat cu eliberare prelungită (ER [Qsymia; Vivus]) ca adjuvant la o dietă cu calorii reduse și la activitate fizică pentru controlul greutății cronice în adulți cu un IMC inițial de ≥30 kg/m 2 (adică obezi) sau ≥27 kg/m 2 (adică supraponderali) în prezența a cel puțin 1 comorbiditate legată de greutate, cum ar fi hipertensiunea, diabetul de tip 2 sau dislipidemie. 9 Fentermina și topiramatul sunt fiecare aprobate de FDA ca monoterapie, cu indicații diferite.

FDA a solicitat un program de evaluare a riscurilor și a strategiei de atenuare (REMS) pentru fentermină/topiramat ER pentru a gestiona riscurile cunoscute sau potențiale grave asociate cu această nouă terapie combinată. Scopul acestui REMS este de a informa medicii și medicii cu privire la potențialul reproductiv cu privire la mai mulți factori, inclusiv riscul crescut de malformație congenitală, în special fisuri orofaciale, la sugarii expuși la medicament în primul trimestru de sarcină; importanța prevenirii sarcinii pentru femeile cu potențial reproductiv care primesc medicamentul; și necesitatea întreruperii utilizării în cazul în care apare sarcina. 10.11

Dozare
Fentermina/topiramatul ER se administrează oral o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente. Doza de seară trebuie evitată, din cauza posibilității de insomnie. Doza inițială recomandată este fentermină/topiramat ER 3,75 mg/23 mg zilnic timp de 14 zile; după 14 zile, se recomandă creșterea dozei până la fentermină/topiramat ER 7,5 mg/46 mg o dată pe zi. 10

Dacă un pacient nu a pierdut cel puțin 3% din greutatea corporală inițială după 12 săptămâni de tratament cu fentermină/topiramat ER 7,5 mg/46 mg, această doză trebuie întreruptă sau crescută. Dacă un pacient nu a pierdut cel puțin 5% din greutatea corporală inițială după încă 12 săptămâni de tratament la doza crescută de fentermină/topiramat ER 15 mg/92 mg, pacientul trebuie să întrerupă utilizarea treptată luând o doză o dată la două zile cel puțin 1 săptămână înainte de întreruperea tratamentului pentru a reduce posibilitatea de a precipita o criză. 10

Capsulele de fentermină/topiramat ER sunt disponibile în concentrații de dozare de 3,75-mg/23-mg, 7,5-mg/46-mg, 11,25-mg/69-mg și 15-mg/92-mg. Dozele de 3,75 mg/23-mg și 11,25 mg/69-mg sunt utilizate numai în scopuri de titrare. 10

Farmacologie clinică
Mecanism de acțiune
Fentermina este o amină simpatomimetică cu activitate farmacologică similară cu prototipul medicamentelor din această clasă, care sunt utilizate pentru tratarea obezității, amfetamine (dextroamfetamină și dextroamfetamină/levoamfetamină), care sunt cunoscute sub numele de „anorectice” sau „anorexigenice”. Deși mecanismul exact de acțiune nu este cunoscut, efectul fenterminei asupra controlului greutății cronice este probabil mediat de eliberarea de catecolamine în hipotalamus, rezultând apetitul redus și consumul de alimente scăzut; pot fi implicate și alte efecte metabolice. 10

Mecanismul precis de acțiune al topiramatului asupra controlului greutății cronice nu este cunoscut. Efectul topiramatului asupra gestionării cronice a greutății poate fi un rezultat al efectelor sale atât asupra suprimării poftei de mâncare, cât și asupra îmbunătățirii sațietății, care sunt induse de o combinație de efecte farmacologice, inclusiv creșterea activității neurotransmițătorului gamma-aminobutirat, modularea canale de ioni cu tensiune, inhibarea receptorilor de glutamat excitatori AMPA/kainit sau inhibarea anhidrazei carbonice. 10

Farmacodinamica
Acțiunile tipice ale amfetaminelor includ stimularea sistemului nervos central și creșterea TA. Tahifilaxia și toleranța au fost demonstrate cu toate medicamentele din această clasă în care au fost evaluate aceste fenomene. 10

Electrofiziologie cardiacă. Efectul fenterminei/topiramatului ER asupra intervalului QT (QTc) corectat a fost evaluat într-un studiu încrucișat controlat randomizat, dublu-orb, placebo și activ (400 mg moxifloxacină), controlat în paralel. Un total de 54 de subiecți sănătoși li s-a administrat fentermină/topiramat ER 7,5 mg/46 mg la starea de echilibru și apoi s-a titrat la fentermină/topiramat ER 22,5 mg/138 mg la starea de echilibru. Phentermine/topiramate ER 22,5 mg/138 mg - o doză supraterapeutică care rezultă în concentrații maxime de fentermină/topiramat ER (Cmax) de 4 ori și de 3 ori mai mari decât cele din doza de fentermină/topiramat ER 7,5 mg/46 mg, respectiv— nu a afectat repolarizarea cardiacă, măsurată prin schimbarea față de valoarea inițială în QTc. 10

Farmacocinetica
Fentermina. La administrarea orală a unei singure fentermină/topiramat ER 15 mg/92 mg, fentermina plasmatică medie rezultată Cmax, timp până la Cmax (Tmax), zona sub curba de concentrație (ASC) de la zero la ultima dată cu concentrație măsurabilă (ASC0 -t) și ASC de la zero la infinit (ASC0- () sunt 49,1 ng/mL, 6 ore, 1990 ng • hr/mL, respectiv 2000 ng • hr/mL. O masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica fenterminei pentru fentermină/topiramat ER 15 mg/92 mg. 10

Topiramat. La administrarea orală de un singur fentermină/topiramat ER 15 mg/92 mg, topiramatul plasmatic mediu rezultat Cmax, Tmax, AUC0-t și AUC0-∞ sunt 1020 ng/ml, 9 ore, 61.600 ng • hr/ml și 68.000 ng • hr/ml, respectiv. O masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica topiramatului pentru fentermină/topiramat ER 15 mg/92 mg. 10

Studii clinice
Aprobarea FDA pentru fentermină/topiramat ER s-a bazat pe 2 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo - EQUIP și CONQUER - care au evaluat efectul său asupra pierderii în greutate coroborat cu aportul caloric redus și activitatea fizică crescută la pacienții obezi (EQUIP studiu) și la pacienții obezi și supraponderali cu ≥2 comorbidități semnificative (studiul CONQUER). 6,10,12 Ambele studii au avut o perioadă de titrare de 4 săptămâni, urmată de 52 de săptămâni de tratament. În plus, ambele studii au măsurat 2 rezultate ale eficacității coprimare după 1 an de tratament (săptămâna 56), incluzând procentul de pierdere în greutate de la momentul inițial și răspunsul la tratament, care a fost definit ca obținerea unei pierderi de greutate de cel puțin 5% față de momentul inițial. 10

ECHIPA
În studiul EQUIP, pacienții obezi (IMC ≥35 kg/m2) au fost randomizați pentru a primi 1 an de tratament cu placebo, fentermină/topiramat ER 3,75 mg/23 mg sau fentermină/topiramat ER 15 mg/92 mg, într-o: Raport 1: 2. 6 pacienți cu diabet de tip 2 au fost excluși din acest studiu. O dietă bine echilibrată, cu calorii reduse (scăderea zilnică de aproximativ 500 kcal a aportului caloric) a fost recomandată tuturor pacienților și li s-a oferit consiliere nutrițională și de modificare a stilului de viață. 6.10

După 1 an de tratament cu fentermină/topiramat ER, toate nivelurile de doză au dus la o scădere semnificativă în greutate comparativ cu placebo (tabelul 1). 6.10

Înainte de săptămâna 56, 40% dintre pacienții randomizați s-au retras din studiu. Cele mai frecvente evenimente adverse (EA) au fost parestezie, gură uscată, constipație, disgeuzie și insomnie. 6.10

A CUCERI
În studiul CONQUER, pacienții supraponderali și obezi au fost randomizați pentru a primi 1 an de tratament cu placebo, fentermină/topiramat ER 7,5 mg/46 mg sau fentermină/topiramat 15 mg/92 mg, într-un raport 2: 1: 2. Pacienții eligibili au trebuit să aibă un IMC ≥27 kg/m2 și ≤45 kg/m2 (fără limită inferioară a IMC pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2) și ≥2 comorbidități legate de obezitate, inclusiv TA crescută, ≥140/90 mm Hg, sau ≥130/85 mm Hg pentru pacienții cu diabet zaharat) sau o cerință pentru ≥2 medicamente antihipertensive; trigliceride ≥200 până la 400 mg/dL sau care primesc tratament cu ≥2 agenți hipolipemiante; glicemie crescută în post (> 100 mg/dL) sau diabet zaharat; și/sau o circumferință a taliei de ≥102 cm pentru bărbați și ≥88 cm pentru femei. 10.12

La începutul studiului, 53% dintre pacienți aveau hipertensiune și 16% aveau diabet de tip 2. Pacienții au fost sfătuiți să mențină o dietă bine echilibrată, cu calorii reduse (scăderea zilnică de 500 kcal a aportului caloric) și tuturor li s-a oferit consiliere nutrițională și de modificare a stilului de viață. 10.12

Tratamentul cu toate dozele de fentermină/topiramat ER după 1 an a arătat o pierdere semnificativă în greutate comparativ cu placebo (masa 2). 10,12 În plus, un an de terapie cu fentermină/topiramat ER a dus la îmbunătățiri relative comparativ cu placebo la factorii de risc cardiometabolici asociați obezității, cu excepția ritmului cardiac (Tabelul 3). 10

Cele mai frecvente EA au fost uscăciunea gurii, parestezie, constipație, insomnie, amețeli și disgeuzie. 12

Un proces recent: SEQUEL
Rezultatele unui al treilea studiu au fost publicate în 2012.8 Studiul SEQUEL a fost o extensie dublu-orb, controlată cu placebo, a studiului CONQUER care a evaluat siguranța și eficacitatea pe termen lung a 2 doze de fentermină/topiramat ER, coroborate cu modificarea stilului de viață, pentru încă 52 de săptămâni (durata totală a tratamentului de 108 săptămâni). 8

La 108 săptămâni, fentermina/topiramatul ER a arătat o pierdere semnificativă în greutate în populația intenționată de tratat/ultima observație dusă înainte comparativ cu placebo (P 8 Phentermine/topiramat ER a fost, de asemenea, asociată cu îmbunătățiri susținute ale manifestărilor clinice de comorbidități cardiometabolice legate de greutate, inclusiv hiperglicemie, dislipidemie și TA crescută.8

Cele mai frecvente EA au fost infecția tractului respirator superior, constipație, parestezie, sinuzită și gură uscată. 8

Profil de siguranță și proprietăți metabolice
Efectul fenterminei/topiramatului ER asupra morbidității și mortalității CV nu a fost stabilit. Siguranța și eficacitatea fenterminei/topiramatului ER în combinație cu alte produse destinate pierderii în greutate, inclusiv medicamente eliberate pe bază de prescripție medicală și fără prescripție medicală și preparate pe bază de plante, nu au fost stabilite. 10

Cele mai frecvente AE asociate cu fentermină/topiramat ER (incidență ≥ 5% și cu o rată de cel puțin 1,5 ori placebo) includ parestezie, amețeli, disgeuzie, insomnie, constipație și gură uscată. 10 Nu există avertismente pentru cutia neagră asociate cu utilizarea fenterminei/topiramatului ER.

Contraindicații
Fentermina/topiramatul ER este contraindicat la femeile gravide; la pacienții cu glaucom; la pacienții cu hipertiroidism; la cei care primesc tratament sau în termen de 14 zile după tratamentul cu inhibitori de monoaminooxidază; și la pacienții cu hipersensibilitate la amine simpatomimetice, topiramat sau la oricare dintre ingredientele inactive din fentermină/topiramat ER. 10

Informații importante de siguranță
Fentermina/topiramatul ER pot provoca leziuni fetale. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să aibă un test de sarcină negativ înainte de tratament și lunar după aceea și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în mod constant în timpul tratamentului cu fentermină/topiramat ER.

Fentermina/topiramatul ER pot determina o creștere a ritmului cardiac în repaus. Se recomandă măsurarea regulată a ritmului cardiac în repaus pentru toți pacienții care iau fentermină/topiramat ER, în special pacienții cu boli cardiace sau cerebrovasculare sau când inițiază sau mărește doza.

Topiramatul, o componentă a fenterminei/topiramatului ER, crește riscul de gânduri sau comportament suicidar la pacienții care iau aceste medicamente pentru orice indicație. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția sau agravarea depresiei, a gândurilor sau comportamentului suicidar și/sau pentru orice schimbări neobișnuite ale dispoziției sau comportamentului. Fentermina/topiramatul ER trebuie întrerupt la pacienții care prezintă gânduri sau comportamente suicidare; nu este recomandat la pacienții cu antecedente de încercări suicidare sau de idei suicidare active.

Glaucomul de închidere acută a unghiului a fost raportat la pacienții tratați cu topiramat, o componentă a fenterminei/topiramatului ER. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale și/sau a durerii oculare. Simptomele apar de obicei în decurs de o lună de la inițierea topiramatului, dar pot apărea în orice moment în timpul terapiei. Tratamentul principal pentru a inversa simptomele este întreruperea imediată a fenterminei/topiramatului ER.

Tulburările de dispoziție, inclusiv depresia și anxietatea, precum și insomnia, pot apărea cu fentermină/topiramat ER. În plus, fentermina/topiramatul ER are potențialul de a afecta funcția cognitivă, inclusiv afectarea concentrării/atenției, dificultăți de memorie și probleme de vorbire sau limbaj. Pacienții trebuie avertizați cu privire la utilizarea mașinilor periculoase, inclusiv a automobilelor.

S-a raportat acidoză metabolică hipercloremică, nonanionică, la pacienții tratați cu fentermină/topiramat ER. Dacă se dezvoltă și persistă acidoză metabolică, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea utilizării medicamentului.

Fentermina/topiramatul ER pot determina o creștere a creatininei serice. Dacă apar creșteri persistente ale creatininei în timpul tratamentului cu fentermină/topiramat ER, doza trebuie redusă sau medicamentul trebuie întrerupt.

Pierderea în greutate poate crește riscul de hipoglicemie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care sunt tratați cu insulină și/sau secretagogi de insulină (de exemplu, sulfoniluree). Fentermina/topiramatul nu au fost studiate în asociere cu insulină. O reducere a dozei de medicamente antidiabetice care nu sunt dependente de glucoză trebuie luată în considerare pentru a atenua riscul de hipoglicemie. 10

Populații specifice
Mamele care alăptează. Fentermina/topiramatul ER pot fi prezente în laptele uman, deoarece topiramatul și amfetaminele (fentermina are activitate farmacologică și o structură chimică similară amfetaminelor) sunt excretate în laptele uman. Datorită potențialului de reacții adverse grave la sugarii care alăptează, trebuie luată o decizie dacă întreruperea alăptării sau întreruperea medicamentului, luând în considerare importanța medicamentului pentru mamă. 10

Utilizare pediatrică. Siguranța și eficacitatea fenterminei/topiramatului ER la copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani

Utilizare geriatrică. Studiile clinice cu fentermină/topiramat ER nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta ≥ 65 de ani pentru a determina dacă au răspuns diferit față de subiecții mai tineri. În general, selectarea dozei pentru un pacient în vârstă trebuie să fie precaută, de obicei începând de la capătul scăzut al intervalului de dozare, reflectând frecvența mai mare a funcției hepatice, renale sau cardiace scăzute și a bolii concomitente sau a altor terapii medicamentoase. 10

Insuficiență renală. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară. La pacienții cu [clearance al creatininei [CrCl] moderat ≥30-10

Insuficiență hepatică. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, doza nu trebuie să depășească fentermina/topiramatul ER 7,5 mg/46 mg o dată pe zi. Fentermina/topiramatul ER nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh 10-15). Utilizarea la această populație de pacienți trebuie evitată. 10

Potențial de abuz și dependență
Phentermine/topiramate ER este o substanță controlată conform Programului IV, deoarece conține fentermină, un medicament din Programul IV. Topiramatul nu este o substanță controlată. Fentermina, o componentă a fenterminei/topiramatului ER, este legată chimic și farmacologic de amfetamine și are un potențial cunoscut de abuz. Posibilitatea abuzului de fentermină ar trebui să fie luată în considerare la evaluarea oportunității includerii fenterminei/topiramatului ER ca parte a unui program de reducere a greutății. 10

Fentermina/topiramatul ER nu a fost studiat sistematic pentru potențialul său de a produce dependență fizică. Sunt disponibile informații limitate cu privire la potențialul de dependență fizică pentru componentele individuale ale fenterminei/topiramatului ER. Întreruperea bruscă a topiramatului a fost asociată cu convulsii la pacienții fără antecedente de convulsii sau epilepsie. Oprirea bruscă a fenterminei după administrarea prelungită a dozei mari poate duce la oboseală extremă, depresie mentală și modificări ale electroencefalogramei de somn. În situațiile în care este necesară retragerea rapidă a fenterminei/topiramatului ER, se recomandă o monitorizare medicală adecvată. 10

Concluzie
Dovezile clinice au stabilit efectul semnificativ al fenterminei/topiramatului ER asupra pierderii în greutate, coroborat cu modificarea stilului de viață, la pacienții obezi și pacienții supraponderali cu comorbidități cardiometabolice semnificative, cum ar fi diabetul de tip 2, dislipidemia și hipertensiunea arterială. Reducerea greutății în această populație de pacienți sa dovedit a îmbunătăți starea generală de sănătate, în special sănătatea cardiometabolică. Această nouă terapie combinată este o altă opțiune pentru a ajuta pacienții să reducă și să mențină pierderea în greutate, în combinație cu dieta și exercițiile fizice, ca o modalitate de îmbunătățire a stării generale de sănătate.