Daniel W. Nixon

1 centre de tratament al cancerului din America, Southeastern Regional Medical Center, Newnan, GA 30265, SUA; moc.loa@nunoxind

sindromul

2 Școala de medicină Morehouse, Atlanta, GA 30310, SUA

Abstract

Sindromul Down (trisomia 21), un amestec complex de probleme fizice, mentale și biochimice, include un risc crescut de boală Alzheimer și leucemie infantilă, un risc scăzut de alte tumori și o frecvență ridicată de supraponderalitate/obezitate. Anumite caracteristici legate de a treia copie a cromozomului 21 (care poartă gena APP și mai multe gene anti-angiogeneză) creează un mediu favorabil bolii Alzheimer și nefavorabil cancerului. Acest mediu poate fi îmbunătățit de doi compuși bioactivi din celulele adipoase, leptina și adiponectina. Această lucrare prezintă aceste mecanisme ale bolii legate de grăsime și sugerează noi căi de cercetare pentru a reduce riscul de boală în sindromul Down.

1. Introducere

2. Ipoteza

Excesul de grăsime corporală este comun la persoanele cu DS. Celulele adipoase produc multe adipokine bioactive, inclusiv leptina și adiponectina. Acești doi compuși au activități opuse care pot promova rata ridicată a bolii Alzheimer și a leucemiei copilului și rata scăzută a tumorilor solide în DS. Se știe că nivelurile de leptină sunt crescute la tinerii cu DS, iar nivelurile de adiponectină sunt crescute la persoanele în vârstă. Reducerea nivelurilor anormale de leptină și adiponectină ar putea reduce riscul de leucemie infantilă și boala Alzheimer. Studiile clinice de prevenire a bolilor bazate pe dovezi s-ar putea concentra pe controlul greutății și pe raportul leptină/adiponectină la persoanele cu DS.

Acest articol este împărțit în două secțiuni pentru claritate. Secțiunea 1 este o scurtă revizuire a caracteristicilor clinice, etiologice și epidemiologice pertinente ale DS. Această secțiune oferă informații de bază utile pentru înțelegerea interacțiunilor celulare și moleculare descrise în secțiunea 2. Secțiunea 2 este o descriere a modului în care leptina și adiponectina afectează diferiți factori de semnalizare implicați în DS, boala Alzheimer și relațiile de cancer și modul în care consecințele genetice subiacente din trisomia 21 sunt implicate în aceste relații. Articolul se încheie cu sugestii pentru cercetări viitoare în acest domeniu.

3. Secțiunea 1: Caracteristici clinice, etiologice și epidemiologice ale DS și implicarea adipokinelor legate de grăsime

3.1. DS Caracteristici clinice

DS include un aspect caracteristic al feței, diferite grade de capacitate intelectuală, tonus muscular scăzut în copilărie și un risc crescut pentru multe probleme medicale, inclusiv infecții, probleme pulmonare, tiroidiene, cutanate, scheletice, auditive și vizuale, convulsii, diabet, apnee în somn, menopauză precoce și defecte cardiace congenitale [6]. Dr. JLH Down, în lucrarea sa descriptivă (dar greșită în ceea ce privește clasificarea etnică) din 1866 [7], a adăugat că subiectele erau „pline de umor cu un simț viu al ridicolului”. El a spus că au răspuns bine la tratament, inclusiv modificări dietetice și ceea ce astăzi ar fi terapia logopedică. Durata de viață a fost foarte scurtă în acel moment, dar este mult mai lungă astăzi. La mijlocul anilor 1900, indivizii cu DS trăiau aproximativ 12 ani. Astăzi, cu îngrijiri medicale adecvate, durata de viață este de aproximativ 60 de ani [6], unii trăind până la 70 de ani.

3.2. DS Cauze

Dr. Down a luat în considerare mai multe cauze posibile și a concluzionat că tuberculoza paternă este responsabilă, dar în anii 1950 a devenit clar că DS rezultă dintr-o copie suplimentară moștenită a cromozomului 21 și nu are legătură cu nici o boală parentală. Există trei tipuri de DS. Cea mai frecventă (95% din cazuri) este o eroare de diviziune celulară (nedisjunctie) care produce trei 21 de cromozomi (trisomia 21) în ovulul fertilizat în locul celor doi normali. Cauzele mai puțin frecvente includ translocația unei părți a cromozomului 21 (3-4% din cazuri), în care o parte a cromozomului 21 se atașează la un alt cromozom în timpul diviziunii celulare și mozaicismul (1-2% din cazuri), când apare nedisjunctia cromozomului 21 după fertilizare; unele celule au apoi trei și altele au 21 de cromozomi [8].

3.3. DS și boala Alzheimer

O revizuire din 1986 a discutat asocierea de mult cunoscută dintre DS și demență și că modificările neuropatologice asemănătoare bolii Alzheimer erau frecvente la pacienții cu DS cu vârsta peste 35 de ani [1]. O revizuire ulterioară (2012) a constatat că aproape toți pacienții cu DS cu vârsta peste 40 de ani au plăci senile și încurcături neurofibrilare tipice bolii Alzheimer [9]. Acești autori au concluzionat că, în DS, ca și în populația generală, există o perioadă lungă asimptomatică (zece ani sau mai mult) înainte de debutul demenței. Poate exista o accelerare a dezvoltării bolii Alzheimer după vârsta de 40 de ani, cu neuropatologie crescută, împreună cu o creștere a concentrației de amiloid-beta [9].

3.4. DS și Rac

Copiii cu DS prezintă un risc crescut (de 10-20 de ori) de leucemie limfoblastică acută și leucemie mielocitară acută decât copiii fără DS. Totuși, în contrast puternic, tumorile solide sunt mult mai puțin frecvente atât la copii, cât și la adulți cu DS [6,10]. Un studiu danez cu peste 2800 de subiecți DS a constatat un risc cu 50% mai mic de cancer non-leucemie comparativ cu controalele adaptate la vârstă (24 de tumori solide găsite față de 47,8 așteptate). Nu s-au găsit cazuri de cancer mamar, dar se așteptau 7,3. Nu au apărut cazuri de leucemie după vârsta de 29 de ani [2]. Un studiu retrospectiv britanic asupra pacienților cu dizabilități mintale spitalizați nu a constatat cazuri de cancer la 115 pacienți cu DS pe o perioadă de 40 de ani, cu 8 așteptări; procentul cazurilor de cancer în rândul subiecților non-DS a crescut în aceeași perioadă [11]. Un studiu amplu privind registrul tumorii în 2016 a constatat un risc semnificativ mai mic de toate tipurile majore de tumori solide în DS, inclusiv cancerele pulmonare, mamare și cervicale; riscul apariției tumorilor de celule germinale testiculare a fost, de asemenea, crescut [12]. A fost propus un profil tumoral DS, cu celule hematopoietice și germinale cu risc cancerigen crescut și celule epiteliale, nervoase și renale cu risc scăzut [13].

3.5. DS, greutatea corporală și indicele de masă corporală (IMC)

Majoritatea persoanelor cu DS devin supraponderale sau obeze în timp. Într-un studiu din 2017, pacienții adulți cu DS erau de trei ori mai predispuși să fie supraponderali/obezi decât adulții fără dizabilități de dezvoltare; 77% dintre subiecții DS din acest studiu au avut IMC în intervalul supraponderal sau obez, cu 48,5% obezi. În grupul de comparație fără dizabilități de dezvoltare, 25,5% erau obezi [3]. Mai multe mecanisme pot fi implicate în tendința de creștere în greutate la persoanele cu DS, dar sunt necesare mai multe cercetări. Mecanismele posibile includ hipotiroidismul comorbid, scăderea ratei metabolice de odihnă, preferința pentru alimentele bogate în carbohidrați, anumite tendințe comportamentale care cresc odată cu vârsta și nivelurile ridicate de leptină; nivelurile crescute de leptină din rezistența la leptină se corelează cu obezitatea [14]. Spre deosebire de tendințele generale actuale ale populației, tendința de a fi supraponderal/obez în DS nu este o dezvoltare foarte recentă; un studiu din 1995 a constatat că 31% dintre bărbați și 22% dintre femeile cu DS erau supraponderali și 48% dintre bărbați și 47% dintre femei erau obezi [15].

3.6. Funcția grăsimii corporale: adipokine

Grăsimea corporală, în special grăsimea viscerală, este acum cunoscută a fi mai mult decât stocarea excesului de energie, dar este un producător activ de sute de compuși activi biologic numiți adipokine, inclusiv leptina și adiponectina. Ambele adipokine sunt importante în controlul greutății, reglarea glucozei și metabolismul hormonal și sunt implicate și în cancer și boala Alzheimer. Leptina se corelează în general cu masa de grăsime corporală și ajută la reglarea poftei de mâncare, astfel încât consumul de alimente să scadă pe măsură ce depozitele de grăsime cresc [16]. Cu toate acestea, atunci când grăsimea corporală crește, leptina nu reușește să controleze apetitul, iar nivelurile de leptină continuă să crească („rezistența la leptină”) [17]. Leptina este, de asemenea, implicată în inflamația cronică și în răspunsurile imune [18], în timp ce adiponectina ajută la controlul metabolismului glucozei și are activitate antiinflamatoare și cardioprotectoare [19]. Nivelurile de adiponectină cresc și leptina scade după scăderea în greutate; opusul apare după creșterea în greutate [20,21].

DS și Leptină: La 35 de copii cu DS, comparativ cu frații neafectați, subiecții cu DS au avut niveluri mai ridicate de leptină după ajustarea procentuală a grăsimii corporale; IMC și procentul de grăsime corporală au fost mai mari la copiii cu DS. S-a postulat o creștere a rezistenței la leptină, poate pe bază genetică, la copiii cu DS [22]. Într-un studiu similar, utilizând controale neafectate, neafiliate, nivelurile de leptină în DS au fost crescute pentru procentul de grăsime corporală; leptina a fost mai mare la fete decât la băieți [23]. Niveluri mai ridicate de leptină și rezistență crescută la leptină au fost observate, de asemenea, într-un studiu transversal de caz-control din 2017 al copiilor cu DS [24]. Nivelurile de leptină au fost mai mari la copii decât la subiecții adulți și mai mari cu DS [25]. Creșterea leptinei circulante la copiii obezi cu DS a fost similară cu nivelurile crescute la copiii obezi fără DS [26].

DS și adiponectină: spre deosebire de leptină, ale cărei niveluri scad odată cu vârsta, nivelurile serice de adiponectină au crescut la pacienții cu vârstă mare comparativ cu copiii și adulții cu DS [25]. Nivelurile de adiponectină în post au fost mai mici la copiii cu DS decât la martori, dar acest lucru nu a atins semnificația statistică [24]. Nivelurile variate de leptină și adiponectină cu vârsta pot fi importante în boala Alzheimer și patogeneza cancerului.

Leptina și boala Alzheimer: datele studiului Framingham Heart arată o asociere potențială între nivelurile ridicate de leptină de bază și scăderea demenței și a bolii Alzheimer mai târziu în viață. În schimb, subiecții cu niveluri de leptină inițiale mai mici au prezentat un risc crescut de boală Alzheimer ulterior [27]. În mod similar, nivelurile ridicate de leptină la vârstnici au fost asociate cu scăderea declinului cognitiv, iar nivelurile serice de leptină corelate invers cu demența [28,29]. Posibilele motive pentru efectele bolii anti-Alzheimer ale leptinei includ capacitatea sa, arătată la șoareci, de a reduce activitatea beta și gamma secretază, de a scădea clivajul APP și de a reduce acumularea de beta amiloid [30,31]. Leptina a redus, de asemenea, efectele nocive ale beta-amiloidului asupra hipocampului, a protejat neuronii corticali de moartea cauzată de beta-amiloid și a inhibat reglarea în sus a tau fosforilat [32]. La șoarecii transgenici, tratamentul cu leptină a redus acumularea de beta amiloid în creier, a scăzut toxicitatea în celulele neuronale și, în celulele neuronale umane, a scăzut nivelul de tau fosforilat [29,33,34,35]. Nivelurile de leptină sunt crescute la copiii cu DS, dar nivelurile scad odată cu vârsta [24,25], susținând posibilitatea ca orice acțiune de protecție a leptinei împotriva bolii Alzheimer să scadă în timp.

Adiponectina și boala Alzheimer: Un studiu a constatat niveluri scăzute de adiponectină la pacienții activi cu boala Alzheimer [36], dar alte două studii au constatat că creșterea adiponectinei a fost legată de boala Alzheimer [37,38]. Unul (Studiul Framingham Heart) a arătat că nivelurile crescute de bază ale adiponectinei au fost un factor de risc semnificativ pentru boala Alzheimer ulterioară la femei, iar altul a găsit niveluri mai ridicate de adiponectină la subiecții japonezi cu boala Alzheimer, împreună cu o corelație pozitivă între plasmă și lichidul cefalorahidian LCR) adiponectină. Adiponectina poate crește, de asemenea, inflamația astrocitelor; inflamația creierului a fost implicată în boala Alzheimer [39,40]. Spre deosebire de efectele bolii pro-Alzheimer ale nivelurilor crescute de adiponectină, nivelurile fiziologice de adiponectină au redus toxicitatea beta-amiloidă în celulele neuroblastomului uman [41], sugerând o relație doză-răspuns și importanța posibilă a raportului leptină/adiponectină în procesele patogene.

Leptină și cancer: Leptina poate crește riscul de cancer și poate stimula agresivitatea celulelor canceroase, inclusiv a cancerelor de sân și de prostată legate de obezitate [42,43,44,45]. Mecanismele potențiale legate de leptină în tumorile solide includ interacțiunile hormonale, angiogeneza, reducerea apoptozei și inflamația cronică. Leptina poate crește sensibilitatea la estrogen și mARN-ul receptorului de progesteron, poate stimula activitatea aromatazei, reglează în sus factorul de creștere endotelial vascular, activează receptorul factorului de creștere epidermic și reglează în sus mediatori pro-inflamatori TNF-alfa și IL-1 [46,47,48,49,50 ]. Semnalizarea leptinei poate promova, de asemenea, malignități hematologice [51,52].

Adiponectină și cancer: spre deosebire de leptină. adiponectina are mai multe proprietăți de inhibare a cancerului. S-a arătat o relație inversă pentru nivelurile de adiponectină și sân, endometru, prostată, colon, esofag, pancreas, stomac și leucemie mieloidă; adiponectina a fost asociată invers cu stadiul bolii în cancerul de stomac, colorectal și de prostată [53,54,55,56,57,58]. Posibile mecanisme includ anti-angiogeneza, inducerea apoptozei, activarea supresoarelor tumorale și activarea căilor de semnalizare a celulelor [53,54,55]. Nivelurile scăzute de adiponectină la subiecții obezi pot crește riscul de cancer mamar prin hiperinsulinemie și reglarea ascendentă a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), iar nivelurile ridicate de adiponectină pot reduce riscul de cancer mamar [59,60]. Creșterea celulelor canceroase de prostată stimulate de leptină este inhibată de adiponectină [58]. Adiponectina inhibă creșterea liniilor celulare mieloide și induce apoptoza în celulele leucemiei mielomonocitare [61,62].

3.7. Gene pe cromozomul 21

Cromozomul autosomal 21 este cel mai mic cromozom, dar conține încă câteva sute de gene. Se consideră că supraexprimarea anumitor gene din cauza unei a treia copii a cromozomului 21 stă la baza componentelor complexe ale DS, dar genele specifice și interacțiunile produselor lor proteice nu sunt complet definite. Unele dintre aceste gene și produse genetice sunt cunoscute a fi implicate în îmbătrânire, funcția imună, repararea și sinteza ADN-ului, semnalizarea hormonală și funcția mentală. Alții, relevanți pentru relația DS, Alzheimer și cancer, includ gena APP, factori transcripționali cum ar fi ETS proto-oncogen 2 (ETS2), supresorii angiogenezei Dscr1 și Dyrk1A și gena colagen-18 al cărei fragment, endostatina, este un compus anti-angiogen [63,64,65].

4. Secțiunea 2: Efectele celulare și moleculare ale leptinei și adiponectinei asupra bolii Alzheimer și a riscului de cancer în DS

Anomaliile în DS legate de a treia copie a cromozomului 21 includ reglarea descendentă a genelor de reparare a ADN-ului și reglarea în sus a genelor pro-apoptotice și de angiogeneză. De exemplu, neregularizarea căii Notch/Wnt a fost asociată cu procesele de îmbătrânire prematură în DS care pot fi legate de boala Alzheimer timpurie și leucemie [66].

Leptina și adiponectina au efecte clare asupra mai multor gene importante, produse genetice și căi de semnalizare implicate în DS, boala Alzheimer și cancer. S-a spus că boala Alzheimer rezultă din faptul că neuronii se află într-o stare „predispusă la moarte”, în timp ce celulele canceroase sunt „predispuse la viață” [5]. Trisomia 21 creează un mediu care tinde să accentueze aceste două stări, în funcție de vârsta persoanei și de alte influențe necunoscute. De exemplu, creșterea adiponectinei la pacienții vârstnici cu DS ar putea scădea angiogeneza în concordanță cu factorii anti-angiogeneză cunoscuți pe cromozomul 21, ducând la un risc crescut de boală Alzheimer, dar la un risc redus de cancer la adulți; anti-angiogeneza nu ar trebui să afecteze niciun risc de leucemie infantilă legată de leptină, deoarece leucemia nu necesită creșterea vaselor de sânge noi.

Există dovezi ale influenței leptinei asupra apoptozei, angiogenezei, metabolismului APP și căilor de semnalizare p53, Wnt și Notch. Se știe că adiponectina este implicată în semnalizarea angiogenezei, apoptozei, APP, p53 și Wnt.

4.1. Efecte celulare: apoptoză și angiogeneză

Angiogeneza: regretatul Dr. Judah Folkman a propus o ipoteză anti-angiogeneză în 1971 pentru a explica rata scăzută a cancerului în DS [65]. Subiecții DS au 3 copii ale cromozomului 21, care poartă cel puțin trei gene implicate în suprimarea angiogenezei, proces necesar dezvoltării tumorilor solide. Acestea sunt Dscr1, Dyrk1A și colagenul 18 [65]. Un fragment de colagen 18 numit endostatină, împreună cu produsele proteice ale Dscr1 și Dyrk1A, suprimă semnalizarea angiogenă din factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) [65]. Leptina are proprietăți pro-angiogene (neovascularizare) [71], dar acestea pot fi negate de cei trei factori anti-angiogeneză de pe cromozomul 21, mai ales că nivelurile de leptină scad odată cu vârsta în DS. Pe de altă parte, activitatea leucemogenă și anti-apoptotică potențială a leptinei [62] nu ar trebui să fie împiedicată de anti-angiogeneză; acest lucru ar putea contribui la creșterea ratei de leucemie infantilă în sindromul Down. Adiponectina are activitate anti-angiogenică [72], astfel încât nivelurile ridicate la pacienții vârstnici cu DS [25] pot contribui la riscul bolii Alzheimer prin lipsa neuronală de sânge. Genele anti-angiogenice de pe cromozomul 21 ar putea adăuga la acest efect și contracara efectele pro-angiogenice ale adiponectinei găsite de alții [76,77].

4.2. Efecte moleculare și factori de semnalizare: APP, p53, Wnt și Notch

Familia genelor Wnt codifică proteinele de semnalizare implicate în procesele celulare normale, dar Wnt poate trimite și semnale anormale în cancer și poate modula efectele beta-amiloide din creier. În sindromul Down, semnalizarea Wnt activată poate fi implicată în hipertensiunea pulmonară [91]. Dscr5 găsit în regiunea critică a sindromului Down a cromozomului 21 este implicat în aspecte ale embriogenezei prin reglarea localizării membranei a receptorilor Wnt [92]. Dyrk1A, găsit și în regiunea critică a sindromului Down a cromozomului 21, este implicat și în semnalizarea Wnt [93].

Leptina și adiponectina ambele modulează semnalizarea Wnt. Leptina poate crește semnalizarea Wnt ducând la activarea căilor care implică proliferarea și diferențierea celulelor [94]. Activarea Wnt și inhibarea regulatorilor Wnt negativi au scăzut toxicitatea beta-amiloidă [95]. Adiponectina poate regla în sus unele gene Wnt, dar poate reduce activitatea altora. Semnalizarea Wnt redusă poate crește patologia Alzheimer și activarea Wnt poate reduce toxicitatea beta-amiloidului; scăderea semnalizării Wnt poate contribui astfel la boala Alzheimer [95,96], iar leptina poate crește semnalizarea Wnt și poate fi neuroprotectoră.

Semnalizarea prin crestături este implicată în dezvoltarea mai multor țesuturi și organe de mamifere, inclusiv sistemul hematopoietic, vascular, mamar, gastro-intestinal și sistemul nervos [97]. Crestătura este implicată în patogeneza sindromului Down, este perturbată în multe tipuri de cancer și joacă un rol în boala Alzheimer. Proteina Notch este scindată de gamma-secretază în timpul proceselor de semnalizare. După scindarea gamma-secretază, fragmentul intracelular se deplasează către nucleu și reglează expresia genelor. Activarea Notch în sindromul Down poate implica conversații încrucișate cu semnalizarea APP, care poate afecta dezvoltarea creierului [98]. Inhibitorii gamma-secretazei împiedică semnalizarea Notch, rezultând o creștere anormală capilară similară cu cea observată în AD [99]. Dyrk1A scade semnalizarea Notch care poate contribui la dezvoltarea anormală a creierului la modelele animale ale sindromului Down [100]. Leptina crește Notch și crește proliferarea și reglarea în sus a VEGF în celulele cancerului de sân depinde de semnalizarea Notch intactă [101.102]. Sunt necesare mai multe cercetări în ceea ce privește semnalizarea Notch și leptina; puține informații sunt disponibile despre adiponectină, Notch și DS. Tabelul 1 rezumă mecanismele celulare și moleculare legate de leptină și adiponectină în DS, boala Alzheimer și relația cu cancerul.

tabelul 1

Mecanisme celulare și moleculare implicate în relațiile cu DS, obezitate, boala Alzheimer și cancer *.