Rolul multipotent al trombocitelor în bolile inflamatorii intestinale: o abordare clinică

Corespondență cu: Dr. Ioannis E Koutroubakis, dr., Conferențiar universitar, Departamentul de Gastroenterologie, Spitalul Universitar Heraklion, PO BOX 1352, 71110 Heraklion, Creta, Grecia. rg.cou.dem@buortuoki

Telefon: + 30-28-1039225 Fax: + 30-281-0542085

Abstract

Tipul de bază: Multe modificări ale trombocitelor (PLT) au fost descrise în IBD, inclusiv modificări morfologice (volumul mediu PLT, lățimea distribuției PLT, trombocit și conținut granular mărit), creșterea numărului, eliberarea microparticulelor, excreția excesivă a conținutului granular și formarea crescută a PLT -Agregate de leucocite PLT și PLT, care sunt toate legate de activarea PLT indusă de agoniști inflamatori. În acest articol de revizuire, prezentăm rolul multipotent al PLT în căile biologice umane și subliniem modul în care PLT participă la procesul de inflamație intestinală cronică în IBD.

INTRODUCERE

Bolile inflamatorii intestinale (IBD), și anume boala Crohn (CD) și colita ulcerativă (UC), sunt tulburări care afectează în principal tractul gastro-intestinal. Sistemul imunitar, cu componentele sale active, domină patogeneza IBD, dar au fost implicați și mulți factori genetici și de mediu. Un număr tot mai mare de studii evidențiază importanța celulelor neimune precum celulele endoteliale, mezenchimale și nervoase, precum și a trombocitelor (PLT), ca jucători cheie în cascada inflamatorie a IBD [1].

Disfuncția PLT este considerată ca participând la patogeneza IBD, deși dovezile existente sunt destul de slabe. Pe de altă parte, există dovezi solide care susțin PLT având funcții de celule proinflamatorii puternice, pe lângă rolul lor în hemostază. Mai multe studii au arătat că PLT constituie o legătură crucială între inflamație și coagulare atât în ​​UC cât și în CD, creând un cerc vicios în care parametrii participanți se conservă și se propagă reciproc [2].

Multe modificări ale PLT au fost descrise în IBD, inclusiv modificări morfologice [volumul PLT mediu (MPV), lățimea distribuției PLT (PDW), trombocit (PCT), conținut granular crescut], creșterea numărului, eliberarea microparticulelor (MP), peste excreția granulelor conținut și formarea crescută a agregatelor PLT-PLT și PLT-leucocite (PLA), care sunt toate legate de activarea PLT indusă de agoniștii inflamatori (Tabelul (Tabelul 1). 1). În secțiunile următoare, vom prezenta rolul multipotent al PLT în căile biologice umane și vom sublinia modul în care PLT participă la procesul de inflamație intestinală cronică în IBD.

tabelul 1

Anomalii trombocite în bolile inflamatorii intestinale

β-TG: β-tromboglobulină; GP: Glicoproteină; IBD: Boala inflamatorie a intestinului; MPV: Volumul mediu de trombocite; PCT: Plateletcrit; PDW: Lățimea distribuției trombocitelor; PF-4: Factor plachetar-4; PLT: Trombocite; vWF: factorul Von Willebrand.

FUNCȚIA PLEIOTROPICĂ A PLT

PLT sunt fragmente anucleare mici (1-6 μm) derivate din megacariocite ale măduvei osoase, cu o durată de viață de 5-9 d la om. Rolul lor principal este hemostatic; supravegherea consistenței barierei endoteliale și interferența atunci când integritatea vasului este amenințată [3]. O scădere semnificativă a PLT (3) la modelele septice a dus la întreruperea barierei endoteliale în studiile clinice [4]. Colagenul din stratul subendotelial expus la locul vasului rănit se leagă de factorul von Willebrand din plasmă și recrutează PLT circulant pentru a forma un complex glicoproteic (GP) Ib-IX-V. Aderența PLT la locul leziunii inițiază o cascadă de transducție de semnalizare prin GP VI și receptorii de suprafață ai familiei integrinei. PLT se activează și se transformă în platforme cu afinitate ridicată, care sunt potrivite pentru participarea la reacții inflamatorii, legarea ligandului și promovarea formării cheagurilor [5]. În plus, PLT participă la repararea plăgilor și la regenerarea țesuturilor prin interacțiunea cu componentele matricei extracelulare și endoteliul [6,7].

S-a demonstrat că PLT prezintă proprietăți imunologice înnăscute. Aceștia exprimă receptori de tip Toll care se pot lega de lipopolizaharide de pe membrana exterioară a bacteriilor gram (-) [8]. Studiile in vitro și in vivo au demonstrat, de asemenea, că PLT poate internaliza agenți patogeni rezistenți la clearance, cum ar fi Staphylococcus aureus sau virusul HIV, promovând modificări suplimentare ale activării PLT [9]. Mai mult decât atât, PLT stimulează formarea de plase ADN extracelulare de către neutrofile care prind și ucid microbii gram (-), prin interacțiunile lipopolizaharidelor - receptorul Toll 4 în modele septice [10,11].

PLT poate acționa și ca mediatori între sistemele imune înnăscute și adaptive. Atunci când sunt activate în situsuri inflamatorii, ele excretă cantități mari de substanțe pro-inflamatorii localizate în granulele lor intracelulare [12], prin care comunică, recrutează și activează leucocite, celule endoteliale și imune, chiar și în locuri îndepărtate. Un exemplu tipic al acțiunilor PLT la distanță este capacitatea ligandului CD40 derivat din PLT (CD40L) de a activa celulele dendritice în țesutul rănit [13] și de a stimula producția de imunoglobulină de către compartimentul celulelor B [14].

Capacitatea PLT de a interacționa cu o mare varietate de celule este, de asemenea, implicată în generarea inflamației vasculare. Disfuncția endoteliului declanșează procesele de activare a PLT și, posibil, face ca PLT să fie primul din linia care inițiază răspunsuri imune aterosclerotice. Prin urmare, producția și eliberarea încărcăturii extrem de inflamatorii PLT la peretele vasului rănit induce și propagă recrutarea leucocitelor și construirea ulterioară a leziunilor aterosclerotice.

SCHIMBĂRI CANTITATIVE ȘI CALITATIVE ALE PLACETELOR ÎN IBD

Creșterea numărului de PLT (> 450.000 × 10 9/L), definită ca trombocitoză reactivă (RT), poate apărea frecvent în anumite condiții, cum ar fi hipo- sau asplenism, pierderi de sânge, tulburări inflamatorii acute sau cronice, tumori maligne și deficit de fier. Primul studiu care a raportat IBD RT în 1968 de către Morowitz et al [15] a remarcat o concentrație semnificativ crescută de PLT circulant în timpul unei perioade de activitate clinică crescută într-o serie de cazuri de pacienți cu IBD. Acest efect este rezultatul trombopoiezei măduvei osoase aberante sub influența mediatorilor inflamatori și a consecințelor duratei de viață reduse a PLT datorită activării și consumului accelerat de trombocite la locul inflamației.

Trombopoieza este reglată în principal de trombopoietina plasmatică (TPO). TPO plasmatic se leagă de receptorii C-Mpl de pe suprafața PLT, iar fracția rămasă promovează trombopoieza prin legarea la aceiași receptori pe megacariocite progenitoare din măduva osoasă. Astfel, în condiții normale, trombopoieza este controlată de un mecanism de feedback negativ bazat pe masa PLT din sânge [16,17]. Citokinele și alți agenți inflamatori, în special interleukina 6 (IL-6), promovează producția hepatică de TPO [18], care este considerat un reactant de fază acută [19]. Heits și colab. [20] au arătat că pacienții cu IBD cu trombocitoză au niveluri crescute de TPO plasmatic și IL-6. Cu toate acestea, datele existente sunt vagi, deoarece alte studii arată o lipsă de corelație între numărul PLT și concentrația TPO, indicând alți factori de reglare posibili în IBD RT [21]. Deși numărul PLT este corelat cu activitatea bolii IBD [22], nu este considerat un factor de risc independent pentru riscul crescut de evenimente tromboembolice (TE) observat la pacienții cu IBD, deoarece este pentru cancer [23]. Studiile clinice proiectate corespunzător și cu energie adecvată care să evalueze indicii predictivi de laborator pentru evenimentele TE în IBD încă lipsesc.

Mai mult, în ultimul deceniu au apărut unele date contradictorii cu privire la rolul RT preoperator în apariția puchitei cronice la pacienții supuși anastomozei anale a pungii ileale. Două studii ale Departamentului de Chirurgie Divizia de Chirurgie a Colonului și Rectalului din California au subliniat că prezența numărului crescut de PLT înainte de operație a fost asociată cu un risc crescut de pouchită cronică postoperator [24,25]; o complicație severă care poate duce la îndepărtarea sau devierea pungii. În discontinuitate cu aceste studii, Lian și colab. [26] nu au reușit să prezică apariția tulburărilor inflamatorii ale pungii pe baza testelor de laborator pre-colectomie, inclusiv a numărului PLT. Sunt necesare serii mai mari prospectiv bine concepute, cu pacienți care necesită anastomoză pungă-anală ileală, pentru a verifica posibile implicații ale PLT la acest subiect.

Tulburările inflamatorii cronice sunt legate de mai multe modificări morfologice ale indicilor PLT calculați în hemoleucogramă, cum ar fi MPV, PDW și PCT. Cel mai studiat parametru PLT la om este MPV. Volumul PLT scade atunci când este prezent un proces inflamator, care este atribuit în principal anomaliilor de trombopoieză și consumului crescut de PLT. Mediatorii inflamatori stimulează precursorii măduvei osoase pentru a spori generarea PLT cu prețul timpului de maturare, oferind PLT mai mici în circulație, în timp ce în același timp PLT mai mari și mai active sunt consumate la locurile inflamatorii, așa cum se propune în microvasculatura intestinală a pacienților cu IBD [ 27].

Modificările MPV sunt corelate cu tulburări inflamatorii, cum ar fi infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, diabetul zaharat, apendicita acută, artrita reumatoidă, hepatita cronică B, boala celiacă [28-31], fibrilația atrială paroxistică, obezitatea [32], amiloidoza [33] și retina ocluzia venei [34]. Mai mult, MPV ar putea servi ca predictor fiabil al pacienților cu risc crescut de tromboembolism venos portal [35], sindroame coronariene acute [36] și accident vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială. MPV a fost, de asemenea, propus ca un biomarker util pentru diagnosticarea precoce a carcinomului gastric, pancreatic și hepatocelular [37], respectarea dietei la boala celiacă și exacerbarea bolii pulmonare obstructive cronice [38].

În studiile la pacienții cu IBD, s-a observat mult timp o scădere a valorii MPV [39], care a fost invers corelată cu indicii endoscopici și de activitate a bolii, cum ar fi proteina C reactivă și rata de sedimentare a eritrocitelor [40-44]. Această reducere a MPV poate fi atribuită numărului PLT reticulat circulant scăzut care a fost găsit la pacienții cu UC activă comparativ cu subiecții martori inactivi și sănătoși [44]. În linie, studiile au raportat o relație inversă între amploarea inflamației intestinale și MPV la pacienții cu IBD [40,41]. Öztürk și colab. [45] au sugerat că toți parametrii PLT (PDW, PCT, MPV) se pot dovedi a fi markeri surogat utili pentru urmărirea IBD, întrucât relevă o relație puternică cu indicii de activitate. Am observat că MPV, PCT și PDW au fost corelate cu anumiți markeri ai deficitului de fier (receptori solubili ai transferinei, hemoglobină), dar nu cu indici de activitate, cum ar fi proteina C-reactivă, scorul indicelui de activitate al bolii Crohn sau scorul simplu al indicelui de activitate al colitei clinice în IBD. pacienți. Această observație reflectă un posibil rol al capacității de fier ca regulator al megacariopoiezei și al morfologiei PLT [46]. Rapoartele din literatura de specialitate despre corelațiile MPV cu parametrii clinici și de laborator la pacienții cu IBD sunt prezentate în tabelul Tabel2 2 .

masa 2

Corelațiile medii ale volumului de trombocite cu parametrii clinici și de laborator la pacienții cu afecțiuni inflamatorii intestinale

• Helicobacter pylori Gastrita previne colita FullText - Boli inflamatorii intestinale
• Inhibarea expresiei inflamatorii a citokinelor previne leziunile renale induse de dietă bogată în grăsimi.
• Interacțiunea obezității și a bolii inflamatorii intestinale
• Consumul moderat de vin roșu este sigur în cazul bolilor inflamatorii intestinale inactive FullText - Digestie
• Întrebări cu alegere multiplă RĂSPUNSURI Insight-uri clinice Diagnosticul sindromului intestinului iritabil și