Rituximab - Rituxan®
Diluanți obișnuiți
Date privind diluarea
Pregătirea pentru administrare: Nu utilizați flacon dacă există particule sau decolorare. Se extrage cantitatea necesară de Rituxan și se diluează până la o concentrație finală de 1 până la 4 mg/ml într-o pungă de perfuzie care conține fie 0,9% clorură de sodiu, USP, fie 5% Dextroză în apă, USP. Întoarceți ușor punga pentru a amesteca soluția. Nu amestecați și nu diluați cu alte medicamente. Aruncați orice porțiune neutilizată rămasă în flacon.
SUA inițială Aprobare: 1997
AVERTISMENT: REACȚII DE INFUZIE FATALĂ, SINDROM DE LIZĂ TUMORALĂ (TLS), REACȚII MUCOCUTANE grave și LEUCOENȚĂ MULTIFOCALĂ PROGRESIVĂ FALOPATIE (PML)
Reacții la perfuzie
Administrarea Rituxan poate duce la reacții grave la perfuzie, inclusiv fatale. Au avut loc decese în decurs de 24 de ore de la perfuzia cu Rituxan. Aproximativ 80% din reacțiile fatale la perfuzie au apărut în asociere cu prima perfuzie. Monitorizați cu atenție pacienții în timpul perfuziilor. Întrerupeți perfuzia cu Rituxan și oferiți tratament medical pentru reacțiile la perfuzie de gradul 3 sau 4 [consultați Avertismente și precauții (5.1), Reacții adverse, (6.1)].
Sindromul de liză tumorală (TLS)
Insuficiența renală acută care necesită dializă cu cazuri de evoluție fatală poate apărea în setarea TLS după tratamentul limfomului non Hodgkin (NHL) cu monoterapie cu Rituxan [vezi Avertismente și precauții (5.2), Reacții adverse (6)].
Reacții mucocutane severe
La pacienții cărora li se administrează Rituxan pot apărea reacții mucocutane severe, inclusiv fatale, [a se vedea Avertismente și precauții (5.3), Reacții adverse (6)].
DESCRIERE
Rituxan® (rituximab) este un anticorp himeric chimer murin/uman monoclonal IgG1 kappa îndreptat împotriva antigenului CD20. Rituximab are o greutate moleculară aproximativă de 145 kD. Rituximab are o afinitate de legare pentru antigenul CD20 de aproximativ 8,0 nM.
Rituximab este produs de culturi de suspensie de celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) într-un mediu nutritiv care conține antibioticul gentamicină. Gentamicina nu este detectabilă în produsul final. Rituxan este un concentrat lichid steril, limpede, incolor, fără conservanți, pentru administrare intravenoasă. Rituxan este furnizat la o concentrație de 10 mg/ml fie în flacoane de unică folosință de 100 mg (10 ml), fie de 500 mg (50 ml). Produsul este formulat în 9 mg/mL clorură de sodiu, 7,35 mg/mL citrat de sodiu dihidrat, 0,7 mg/mL polisorbat 80 și apă pentru preparate injectabile. PH-ul este de 6,5.
Mecanism de acțiune
Rituximab se leagă în mod specific de antigenul CD20 (antigen de diferențiere cu limfocite B umane, Bp35), o proteină transmembranară hidrofobă cu o greutate moleculară de aproximativ 35 kD localizată pe limfocitele B pre-B și mature. Antigenul este exprimat pe> 90% din limfoamele non-Hodgkin (NHL) cu celule B, dar antigenul nu se găsește pe celulele stem hematopoietice, celulele pro-B, celulele plasmatice normale sau alte țesuturi normale. CD20 reglează o etapă timpurie în procesul de activare pentru inițierea și diferențierea ciclului celular și, eventual, funcționează ca un canal ionic de calciu. CD20 nu este eliminat de pe suprafața celulei și nu se internalizează după legarea anticorpilor. Antigenul CD20 gratuit nu se găsește în circulație.
Se crede că celulele B joacă un rol în patogeneza artritei reumatoide (RA) și a sinovitei cronice asociate. În această setare, celulele B pot acționa la mai multe locuri în procesul autoimun/inflamator, inclusiv prin producerea factorului reumatoid (RF) și a altor autoanticorpi, prezentarea antigenului, activarea celulelor T și/sau producția de citokine pro-inflamatorii.
Mecanism de acțiune: Domeniul Fab al rituximabului se leagă de antigenul CD20 al limfocitelor B, iar domeniul Fc recrutează funcții efector imun pentru a media liza celulelor B in vitro. Mecanismele posibile ale lizei celulare includ citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) și citotoxicitatea mediată celulară dependentă de anticorpi (ADCC). Sa demonstrat că anticorpul induce apoptoza în linia de limfom uman cu celule B DHL-4.
Reactivitate încrucișată normală a țesuturilor: legarea Rituximab a fost observată pe celulele limfoide din timus, pulpa albă a splinei și majoritatea limfocitelor B din sângele periferic și ganglionii limfatici. Legarea mică sau deloc a fost observată în țesuturile nelimfoide examinate.
Farmacodinamica
La pacienții cu NHL, administrarea Rituxan a dus la epuizarea celulelor B circulante și pe bază de țesut. Dintre 166 de pacienți din studiul 1, celulele B CD19 pozitive circulante au fost epuizate în primele trei săptămâni, cu epuizare susținută timp de până la 6 până la 9 luni după tratament la 83% dintre pacienți. Recuperarea celulelor B a început la aproximativ 6 luni, iar nivelurile medii de celule B au revenit la normal după 12 luni de la finalizarea tratamentului.
Au existat reduceri susținute și semnificative statistic atât ale nivelurilor serice de IgM, cât și de cele ale IgG observate de la 5 la 11 luni după administrarea rituximabului. 14% dintre pacienți au avut niveluri serice de IgM și/sau IgG sub intervalul normal.
La pacienții cu RA, tratamentul cu Rituxan a indus epuizarea limfocitelor B periferice, majoritatea pacienților demonstrând aproape epuizarea completă (CD19 se numără sub limita inferioară de cuantificare, 20 de celule/µl) în decurs de 2 săptămâni după administrarea primei doze de Rituxan. Majoritatea pacienților au prezentat depleție de celule B periferice timp de cel puțin 6 luni. O mică proporție de pacienți (
4%) au avut epuizare prelungită a celulelor B care a durat mai mult de 3 ani după un singur curs de tratament.
Nivelurile totale de imunoglobulină serică, IgM, IgG și IgA au fost reduse la 6 luni, cu cea mai mare modificare observată în IgM. În săptămâna 24 a primului curs de tratament cu Rituxan, proporții mici de pacienți au prezentat scăderi ale nivelurilor IgM (10%), IgG (2,8%) și IgA (0,8%) sub limita inferioară a normalului (LLN). În experiența cu Rituxan la pacienții cu RA în timpul tratamentului repetat cu Rituxan, 23,3%, 5,5% și 0,5% dintre pacienți au prezentat scăderi ale concentrațiilor de IgM, IgG și IgA sub LLN în orice moment după administrarea Rituxan, respectiv. Consecințele clinice ale scăderii nivelurilor de imunoglobulină la pacienții cu RA tratați cu Rituxan sunt neclare.
Tratamentul cu rituximab la pacienții cu RA a fost asociat cu reducerea anumitor markeri biologici ai inflamației, cum ar fi interleukina-6 (IL-6), proteina C reactivă (CRP), proteina amiloidă serică (SAA), complexul heterodimer S100 A8/S100 A9 (S100 A8/9), peptidă anti-citrullinată (anti-CCP) și RF.
Farmacocinetica
Farmacocinetica a fost caracterizată la 203 pacienți cu NHL care au primit 375 mg/m2 Rituxan săptămânal prin perfuzie IV pentru 4 doze. Rituximab a fost detectabil în serul pacienților la 3 până la 6 luni după finalizarea tratamentului.
Profilul farmacocinetic al rituximab atunci când a fost administrat sub formă de 6 perfuzii de 375 mg/m2 în combinație cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat cu rituximab în monoterapie.
Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a datelor de la 298 pacienți NHL care au primit rituximab o dată pe săptămână sau o dată la trei săptămâni, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 22 de zile (interval, 6,1 până la 52 de zile). Pacienții cu număr mai mare de celule CD19 - pozitive sau leziuni tumorale mai mari măsurabile la pretratament au avut un clearance mai mare. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei pentru pretratarea numărului CD19 sau dimensiunea leziunii tumorale. Vârsta și sexul nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii rituximabului.
Farmacocinetica a fost caracterizată la 21 de pacienți cu LLC care au primit rituximab în conformitate cu doza și schema recomandate. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică estimat al rituximab a fost de 32 de zile (interval, 14 până la 62 de zile).
După administrarea a 2 doze de Rituxan la pacienții cu RA, concentrațiile medii (+/- SD;% CV) după prima perfuzie (prima Cmax) și a doua perfuzie (Cmax a doua) au fost 157 (+/- 46; 29%) și 183 (+/- 55; 30%) mcg/mL și 318 (+/- 86; 27%) și 381 (+/- 98; 26%) mcg/mL pentru 2 x 500 mg și 2 x 1000 doze de mg, respectiv.
Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a datelor de la pacienții cu RA de 2005 care au primit Rituxan, clearance-ul estimat al rituximab a fost de 0,335 L/zi; volumul de distribuție a fost de 3,1 L și timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 18,0 zile (interval, 5,17 până la 77,5 zile). Vârsta, greutatea și sexul nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii rituximab la pacienții cu RA.
Farmacocinetica rituximabului nu a fost studiată la copii și adolescenți. Nu s-au efectuat studii formale pentru a examina efectele insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii rituximabului.
1. INDICAȚII ȘI UTILIZARE
1.1 Limfom non-Hodgkin (NHL)
Rituxan® (rituximab) este indicat pentru tratamentul pacienților cu: NHL recidivat sau refractar, de grad scăzut sau folicular, CD20-pozitiv, cu celule B ca agent unic Folicul folicular netratat anterior, CD20-pozitiv, NHL cu celule B în combinație cu chimioterapie CVP Non-progresivă (inclusiv boală stabilă), grad scăzut, CD20-pozitiv, NHL cu celule B, ca un singur agent, după chimioterapie CVP de primă linie Celule B mari difuze netratate anterior, CD20 pozitiv NHL în combinație cu CHOP sau alte regimuri de chimioterapie pe bază de antracicline 1.2 Leucemie limfocitară cronică (LLC)
Rituxan® (rituximab) este indicat, în asociere cu fludarabină și ciclofosfamidă (FC), pentru tratamentul pacienților cu CLL pozitiv CD20 netratat anterior și tratat anterior.
1.3 Artrita reumatoidă (RA)
Rituxan® (rituximab) în asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu artrită reumatoidă moderată până la sever activă care au avut un răspuns inadecvat la unul sau mai multe terapii antagoniste ale TNF.
1.4 Limitări de utilizare
Rituxan nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu infecții active severe.
2.4 Doza recomandată ca componentă a Zevalin® Infuzează rituximab 250 mg/m2 în 4 ore înainte de administrarea Indium-111- (In-111-) Zevalin și în 4 ore înainte de administrarea de itriu-90- (Y- 90-) Zevalin. Administrați Rituxan și In-111-Zevalin cu 7-9 zile înainte de Rituxan și Y-90-Zevalin. Consultați prospectul Zevalin pentru informații complete de prescriere privind regimul terapeutic Zevalin.
2.5 Doza recomandată pentru artrita reumatoidă (RA) Se administrează Rituxan sub formă de perfuzii intravenoase de două mg de 1000 mg separate cu 2 săptămâni. Glucocorticoizii administrați ca metilprednisolon 100 mg intravenos sau echivalentul acestuia cu 30 de minute înainte de fiecare perfuzie sunt recomandați pentru a reduce incidența și severitatea reacțiilor la perfuzie. Cursurile ulterioare trebuie administrate la fiecare 24 de săptămâni sau pe baza evaluării clinice, dar nu mai repede decât la fiecare 16 săptămâni. Rituxan este administrat în asociere cu metotrexat
2.6 Medicații concomitente recomandate
Premedicați înainte de fiecare perfuzie cu acetaminofen și un antihistaminic.
Pentru pacienții cu RA, metilprednisolonă 100 mg IV sau echivalentul acesteia se recomandă cu 30 de minute înainte de fiecare perfuzie.
Pneumonia Pneumocystis jiroveci (PCP) și profilaxia virală anti-herpetică sunt recomandate pacienților cu LLC în timpul tratamentului și până la 12 luni după tratament, după caz.
2.7 Pregătirea pentru administrare
Utilizați o tehnică aseptică adecvată. Produsele medicamentoase parenterale trebuie inspectate vizual pentru depistarea de particule și decolorare înainte de administrare. Nu utilizați flacon dacă există particule sau decolorare. Se extrage cantitatea necesară de Rituxan și se diluează până la o concentrație finală de 1 până la 4 mg/ml într-o pungă de perfuzie care conține fie 0,9% clorură de sodiu, USP, fie 5% Dextroză în apă, USP. Întoarceți ușor punga pentru a amesteca soluția. Nu amestecați și nu diluați cu alte medicamente. Aruncați orice porțiune neutilizată rămasă în flacon.
3. FORME DE DOZARE ȘI PUTERI
100 mg/10 ml flacon de unică folosință
500 mg/50 ml flacon de unică folosință
CUM FURNIZAT/DEPOZITARE ȘI MANIPULARE
Flacoanele cu rituxan [100 mg (NDC 50242-051-21) și 500 mg (NDC 50242-053-06)] sunt stabile la 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). A nu se utiliza după data de expirare ștampilată pe cutie. Flacoanele cu rituxan trebuie protejate de lumina directă a soarelui. Nu înghețați sau agitați.
Soluțiile pentru perfuzie Rituxan pot fi păstrate la 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) timp de 24 de ore. Soluțiile pentru perfuzie Rituxan s-au dovedit a fi stabile încă 24 de ore la temperatura camerei. Cu toate acestea, deoarece soluțiile Rituxan nu conțin un conservant, soluțiile diluate trebuie păstrate la frigider (2 ° C - 8 ° C). Nu au fost observate incompatibilități între Rituxan și sacii de clorură de polivinil sau polietilenă.