Abstract

Până în prezent, nu există niciun studiu care să descrie existența efectelor diferențiate ale glucocorticoizilor asupra sensibilității la insulină la pacienții cu greutate normală și obezi. Am emis ipoteza că subiecții obezi prezintă o sensibilitate tisulară crescută și răspunsuri metabolice crescute la creșteri moderate ale cortizolului plasmatic, similare cu cele observate ca răspuns la factorii de stres de zi cu zi. Pentru a testa această ipoteză, am comparat răspunsurile metabolice, adică modificările sensibilității la insulină și variațiile nivelurilor plasmatice de FFA, adiponectină și PAI-1, ale femeilor obeze cu obezitate abdominală și control slab, cu un hipercortizolism indus moderat, echivalent cu cel evocat de un stres fizic sau psihologic ușor.

hidrocortizon

Subiecte.

Acest studiu a fost aprobat de comitetele locale pentru etică. Consimțământul informat a fost obținut de la toți subiecții. Au fost investigate șaisprezece femei, în mod normal, cu vârsta cuprinsă între 20 și 50 de ani, fără boli endocrine, cardiovasculare, hepatice sau sistemice: opt controale normale ale greutății [indicele de masă corporală (IMC) 21,2 ± 1,7 kg/m2 69,4 ± 6,0 cm] și opt femei cu obezitate abdominală (IMC 39,8 ± 8,0 kg/m 2, circumferința taliei 108,8 ± 11,9 cm). Niciunul dintre ei nu a luat corticoizi, medicamente psihotrope sau contraceptive orale. Suprafața grăsimii totale abdominale, subcutanate și viscerale a fost evaluată prin tomografie computerizată (CT) utilizând o singură scanare în secțiune transversală la nivelul L4-L5 așa cum s-a descris anterior (22). Tabelul 1 rezumă caracteristicile clinice ale subiecților martor și obezi și rezultatele scanării CT.

tabelul 1. Caracteristicile clinice ale subiecților martor și obezi la momentul inițial

Subiecte de control (n = 8) Subiecți obezi (n = 8)P ValoareVârstă, an32,0 ± 10,341,1 ± 6,4NSIMC, kg/m 2 21,2 ± 1,739,8 ± 8,0P 2 209,9 ± 104,0803,7 ± 200,6P 2 164,4 ± 76,7608,3 ± 121,3P 2 45,8 ± 31,7195,1 ± 84,8P −1 · min −1. Această doză a fost selectată pe baza studiilor anterioare pentru a obține un hipercortizolism moderat echivalent cu cel observat după expunerea la un stres ușor, un cortizol plasmatic mediu de ∼200-250 μg/l (46, 47).

Analize.

Glucoza plasmatică, colesterolul total, colesterolul HDL și trigliceridele au fost măsurate utilizând teste enzimatice automate (Vitros; Ortho-Clinical Diagnostics, Rochester, NY). Coeficientul de variație (CV) pentru glicemie a fost de 0,60%. Insulina a fost măsurată utilizând o analiză imunoradiometrică (Sanofi-Pasteur Diagnostics), cu un CV de 4,0%. Cortizolul a fost măsurat utilizând un test imunoradiometric (cortizol imulit; DPC, La Garenne-Colombes, Franța); CV inter-test și intra-test au fost de 8 și respectiv 10%. FFA plasmatică a fost măsurată utilizând un test enzimatic colorimetric (Wako Chemicals, Neuss, Germania), cu un CV de 2,7%. Adiponectina a fost măsurată utilizând un test imunoradiometric (Linco Research, St. Charles, MO), cu un CV de 3,9%. Nivelul PAI-1 a fost măsurat utilizând o analiză internă imunosorbentă legată de enzime, cu un CV de 9,8% (12). Toate probele luate la un subiect dat au fost analizate în același test.

analize statistice.

Datele sunt prezentate înseamnă ± SD. Analiza statistică a fost efectuată utilizând programul de analiză StatView. Studentul nepereche t-testul a fost folosit pentru a testa diferențele dintre subiecții martor și cei obezi. Testul sumelor de rang Wilcoxon a fost utilizat pentru a testa diferențele în timpul și/sau după perfuzie salină sau de hidrocortizon la martori și subiecți obezi. Când a fost cazul, datele au fost analizate folosind ANOVA cu măsuri repetate, iar corelațiile Pearson au fost efectuate pentru a identifica o posibilă relație între variabilele evaluate. P

masa 2. Caracteristicile biologice ale subiecților martor și obezi la momentul inițial în ziua perfuziei saline

Subiecte de control (n = 8) Subiecți obezi (n = 8)P ValoareGlucoza de post, mmol/l4,1 ± 0,24,7 ± 0,5P

FIG. 1.Concentrațiile plasmatice de cortizol (în μg/l) în timpul și după perfuzia de 3 ore de soluție salină și hidrocortizon (HC) la subiecții martor și obezi (▵, subiecți martor, ser fiziologic; ▴, subiecți martor, HC; (, subiecți obezi, ser fiziologic); •, subiecți obezi, HC). Datele sunt mijloace ± SD. #P

Nivelurile de glucoză după perfuzie de ser fiziologic sau HC.

După perfuzie salină, concentrațiile medii de glucoză 30–240 au fost semnificativ mai mici la martor decât la subiecții obezi (4,0 ± 0,2 mmol/l față de 4,4 ± 0,3 mmol/l, P

FIG. 2.Concentrațiile plasmatice de glucoză (în mmol/l) în timpul și după perfuzia de 3 ore de soluție salină și HC la subiecții martor și obezi (▵, subiecți martor, ser fiziologic; ▴, subiecți martor, HC; ○, subiecți obezi, ser fiziologic; •, subiecți obezi, HC). Datele sunt mijloace ± SD. #P materiale și metode pentru detalii despre timp.)

Nivelurile de insulină după perfuzie de ser fiziologic sau HC.

După perfuzie salină, concentrațiile medii de 30-240 de insulină au fost semnificativ mai mici la martori decât la subiecții obezi (3,0 ± 1,5 mU/l față de 9,2 ± 4,0 mU/l, respectiv, P

FIG. 3.Concentrațiile plasmatice de insulină (în mU/l) în timpul și după perfuzia de 3 ore de soluție salină și HC la subiecții martor și obezi (▵, subiecți martor, ser fiziologic; ▴, subiecți martor, HC; ○, subiecți obezi, ser fiziologic; •, subiecți obezi, HC). Datele sunt mijloace ± SD. #P

Tabelul 3. Insulina medie 180-240, media HOMA-IR 240 și KITT la subiecții martor și obezi după perfuzie salină și HC

Insulina medie 180-240, mU/l Mediu 180-240 KITT HOMA-IR,%/mn SalinăHCPSalinăHCPSalinăHCPSubiecți de control2,8 ± 1,53,9 ± 1,8NS0,49 ± 0,240,77 ± 0,40NS4,37 ± 1,244,35 ± 1,10NSSubiecți obezi8,2 ± 3,711,4 ± 5,7

FIG. 4.Concentrațiile plasmatice de glucoză (în mmol/l) în timpul testului de toleranță la insulină după perfuzia de 3 ore de soluție salină și HC la subiecții martor și obezi (▵, subiecți martor, ser fiziologic; ▴, subiecți martor, HC; ○, subiecți obezi, ser fiziologic; •, subiecți obezi, HC). Datele sunt mijloace ± SD. #P

Nivelurile PAI-1 după perfuzie de ser fiziologic sau HC.

După perfuzie salină, nivelurile plasmatice de PAI-1 au scăzut progresiv între timp - 30, time180 și time240 atât în ​​control (17,3 ± 12,1 ng/ml, 16,3 ± 7,9 ng/ml, respectiv 13,2 ± 7,1 ng/ml), cât și în cele obeze subiecți (46,8 ± 41,0 ng/ml, 29,5 ± 29,7 ng/ml și respectiv 22,7 ± 22,8 ng/ml). Procentul de scădere între time180 și time240 nu a fost diferit la control și la subiecții obezi (-19,8 ± 7,4% față de -27,6 ± 11,2%, NS). După perfuzie cu HC, concentrațiile plasmatice de PAI-1 au crescut între timp - 30, time180 și time240 atât în ​​control (15,1 ± 5,9 ng/ml, 15,8 ± 8,5 ng/ml, respectiv 17,1 ± 9,5 ng/ml) și subiecții obezi (26,9 ± 16,3 ng/ml, 23,4 ± 17,0 ng/ml și respectiv 32,8 ± 36,8 ng/ml). Cu toate acestea, procentul de creștere a nivelului plasmatic de PAI-1 între time180 și time240 a fost mai mare la obezi (+25,2 ± 11,8%) decât la subiecții martor (+11,9 ± 24,6%)P

FIG. 5.Evoluția concentrațiilor plasmatice ale inhibitorului activatorului plasminogen-1 (în%) la 1 oră după infuzia de 3 ore de soluție salină și HC (time240) la control (□) și la subiecții obezi (▪). Datele sunt mijloace ± SD. *P

Nivelurile de FFA după perfuzie de ser fiziologic sau HC.

Am arătat, de asemenea, că hipercortizolismul moderat induce o creștere a nivelurilor circulante de PAI-1, care este semnificativ mai mare la obezii decât la subiecții martor. Această creștere mai mare a PAI-1 rezultă probabil și dintr-o sensibilitate locală crescută a țesuturilor producătoare de PAI-1 la acțiunea glucocorticoidă. Într-adevăr, noi și alții (19, 33) am demonstrat deja că gena PAI-1 este exprimată în țesutul adipos și hepatocite, unde expresia sa este reglată de insulină și glucocorticoizi. Creșterea crescută a PAI-1 după o creștere a cortizolului plasmatic poate contribui la complicațiile cardiovasculare ale obezității. Într-adevăr, PAI-1 este principalul inhibitor al fibrinolizei. O creștere a concentrației PAI-1 în circulație duce la o stare de hipofibrinoliză, care afectează îndepărtarea trombilor din sistemul vascular. În plus, relevanța PAI-1 nu se limitează la procesul trombotic. Niveluri crescute de plasmă PAI-1 au fost găsite în obezitate și rezistență la insulină și par să prezică riscul viitor pentru dezvoltarea atât a diabetului de tip 2, cât și a bolilor cardiovasculare (23, 48).

În concluzie, am demonstrat că un hipercortizolism moderat echivalent cu cel indus de stresul ușor are efecte mai pronunțate asupra sensibilității la insulină și asupra nivelului plasmatic al PAI-1 la femeile cu obezitate abdominală decât la femeile cu greutate normală. Gradul acestor efecte metabolice dăunătoare induse de cortizol pare a fi corelat cu cantitatea de grăsime viscerală. Rezultatele noastre subliniază rolul potențial al stresului în fiziopatologia obezității

Acest studiu a fost susținut de o subvenție de la Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (convenția nr. 20020163)

NOTĂ DE PICIOASĂ

Costurile de publicare a acestui articol au fost suportate parțial prin plata taxelor de pagină. Prin urmare, articolul trebuie marcat prin prezenta „publicitate”În conformitate cu 18 U.S.C. Secțiunea 1734 doar pentru a indica acest fapt.

Mulțumim cu recunoștință prof. Charles Oliver, care a inspirat această lucrare. Mulțumim Dr. Nathalie Lesavre și Valérie Griset (Centrul de investigații clinice, Hôpital Nord, Marsilia), precum și Monique Verdier (Laboratorul de hematologie, INSERM Unité Mixte de Recherche 626, Facultatea de Medicină, Université de la Méditerranée, Marsilia) și Departamentul de nutriție Patricia, Hôpital Nord, Marsilia, Franța) pentru asistență tehnică abilă.