Vizualizare pe Știri

Vor fi necesare studii viitoare pentru a evalua mecanismele de localizare iNOS către lizozomi și interacțiunea sa cu ținta de semnalizare a rapamicinei (mTOR) la mamifere în fața excesului de nutrienți susținut.

sintaz

Dr. Abhinav Diwan

Abhinav Diwan, MD, este profesor asociat de medicină, biologie celulară și fiziologie la Universitatea Washington și șef de divizie asociat de cardiologie la John Cochran VA Medical Center, ambele în St. Louis. Nu are conflicte.

Obezitatea promovează localizarea oxidului nitric sintază inductibilă (iNOS) în lizozomii hepatici, ducând la o cascadă de efecte în aval care includ producția excesivă de oxid nitric lizozomal, autofagia hepatică redusă și rezistența la insulină, au raportat anchetatorii.

„Este bine cunoscut faptul că, în contextul obezității, inflamația cronică și disfuncția lizozomului coexistă în ficat”, a scris Qingwen Qian, dr., De la Universitatea Iowa din Iowa City și asociați în gastroenterologie celulară și moleculară și hepatologie. Studiile noastre sugerează că semnalizarea oxidului nitric lizozomal iNOS perturbă funcția lizozomală hepatică, contribuind la obezitatea asociată cu autofagie hepatică deficitară și rezistență la insulină. Ei au menționat că descoperirile ar putea duce la dezvoltarea de noi tratamente pentru bolile metabolice.

Lizozomii reciclează materialul intracelular și extracelular autofagocitat, care este crucial pentru menținerea mai multor tipuri de homeostazie în ficat. Fiecare hepatocit are aproximativ 250 de lizozomi, care ajută la reglarea sensibilității nutrienților, a metabolismului glicogenului, a traficului de colesterol și a apărării virale.

Activarea iNOS este un semn distinctiv al inflamației, iar nivelurile de iNOS sunt cunoscute a fi crescute în ficatul pacienților cu hepatită C, ciroză alcoolică și tulburare alfa 1-anti-tripsină, au scris cercetătorii. „La nivel celular, iNOS produce oxid nitric patologic [NO], care declanșează efecte în aval, cum ar fi S-nitrozilarea aberantă. Aceste efecte din aval pot perturba funcția organelor, cum ar fi mitocondriile și reticulul endoplasmatic. ”

Studiile indică faptul că NU patologic afectează funcția lizozomală în bolile neurodegenerative, bolile cardiovasculare, bolile hepatice grase nealcoolice și bolile renale, Dr. Qian și asociații au remarcat. Dar nu era clar dacă NO în hepatocite a fost generat de iNOS local sau localizat în lizozomi.

Prin urmare, cercetătorii au studiat culturile de celule ale hepatocitelor murine primare prin măsurarea activității lor lizozomale, a nivelurilor de autofagie și a nivelurilor de NO. De asemenea, au studiat un model murin de obezitate indusă de dietă, în care 60% din calorii provin din grăsimi. Aceștia au efectuat teste de toleranță la glucoză prin injecții intraperitoneale de glucoză și au studiat efectele perfuziei de insulină. În cele din urmă, au efectuat imunohistologie, imunohistochimie, microscopie electronică și măsurători ale proteinelor nitrosilate și argininei lizozomale în secțiuni hepatice înghețate de la șoareci. Arginina lizozomală este necesară pentru a cataliza producția de NO în contextul inflamației, așa cum se observă la obezitate. De fapt, stimularea concomitentă a transportului lizinozomal de arginină și activarea mTOR (o enzimă care reglează strâns factorul de transcripție EB) a fost suficientă pentru a stimula producția lizozomală de NO în hepatocite chiar și în absența unui stimul inflamator; indicând un rol central pentru aceste procese.

Cercetătorii au descoperit că un eliminator de NO a diminuat producția lizozomală de NO, în timp ce supraexprimarea atât a mTOR, cât și a unui transportor de arginină lizomal a reglat producția de NO lizozomală și a suprimat autofagia. La șoarecii cu obezitate indusă de dietă, ștergerea iNOS a îmbunătățit, de asemenea, stresul nitrozativ în lizozomii hepatici, a promovat biogeneza lizozomală prin activarea factorului de transcripție EB, a îmbunătățit funcția lizozomală și autofagia și a îmbunătățit sensibilitatea la insulină hepatică. Sensibilitatea îmbunătățită la insulină a scăzut, totuși, atunci când cercetătorii au suprimat factorul de transcripție EB sau legat de autofagie 7 (Atg7).

De obicei, iNOS este exprimat în principal în celulele Kupffer hepatice, dar obezitatea crește expresia iNOS în hepatocite, ceea ce promovează rezistența la insulină și inflamația hepatică, au comentat cercetătorii. Date nepublicate indică faptul că ștergerea iNOS protejează inițial împotriva steatozei hepatice grase legate de obezitate și rezistența la insulină, dar că aceste beneficii slăbesc în timp. „Cu toate acestea, datele noastre au arătat că supresia iNOS specifică ficatului are un rol protector”, au scris ei. "Mai exact, am arătat că iNOS inactivează factorul de transcripție EB și că suprimarea factorului de transcripție EB și Atg7 diminuează sensibilitatea îmbunătățită a insulinei hepatice prin ștergerea iNOS." Factorul de transcripție EB reglează autofagia și este un „jucător cheie în metabolismul lipidelor”, au adăugat ei. Rămâne neclar dacă efectele metabolice ale iNOS se referă doar la autofagie, au remarcat ei.

Finanțatorii au inclus American Heart Association, American Diabetes Association și National Institutes of Health. Cercetătorii au raportat că nu au conflicte de interese.