Disfuncția celulelor progenitoare endoteliale ca biomarker al riscului cardiovascular la pacienții obezi

acces

Alexander E. Berezin

Rezumat Obezitatea este o tulburare endocrină comună care se caracterizează printr-o prevalență crescută la nivel mondial în ultimele decenii. Pe baza criteriilor pentru grupul III de tratament pentru adulți, subiecții cu obezitate stabilită și alte anomalii metabolice coexistente, inclusiv dislipidemie, rezistență la insulină (IR), creșterea nivelului de glucoză în repaus alimentar și toleranță redusă la glucoză, sunt menționați din punct de vedere metabolic nesănătoși, în timp ce indivizii obezi fără aceste anomalii poate fi definit ca fiind sănătos din punct de vedere metabolic. Cu toate acestea, stratificarea riscului la ambii pacienți cu fenotip de obezitate nu este determinată cu exactitate. Fostele celule progenitoare endoteliale (EPC) s-au găsit un jucător în afectarea organelor țintă în diferite stadii ale obezității. Probabil, disfuncția EPC definită ca număr redus și/sau funcție slabă a EPC ca biomarker al funcției endoteliale modificate ar putea fi un predictor al riscului cardiovascular (CV) la pacienții obezi Scopul scurtului comentariu este de a rezuma cunoștințele noastre cu privire la rolul a disfuncției celulelor progenitoare endoteliale în prognosticarea evenimentelor CV la pacienții cu obezitate stabilită.

Cuvinte cheie: Obezitatea; Obezitate sănătoasă din punct de vedere metabolic; Risc cardiovascular; Stratificare; Celulele progenitoare endoteliale.

Obezitatea este o tulburare endocrină comună, a cărei prevalență apare progresiv la nivel mondial în ultimele decenii [1]. Pe baza criteriilor Panelului de tratament pentru adulți III (ATP-III), subiecții cu obezitate stabilită și alte anomalii metabolice coexistente, inclusiv dislipidemie, rezistență la insulină (IR), creșterea nivelului de glucoză în repaus alimentar și toleranță redusă la glucoză, sunt menționați din punct de vedere metabolic ne sănătos, în timp ce persoanele obeze fără aceste anomalii ar putea fi definite ca fiind sănătoase din punct de vedere metabolic [2]. Interesant este faptul că nu există o definiție puternică a obezilor sănătoși din punct de vedere metabolic ca fenotip tranzitoriu legat de vârstă și etnie, însoțit de unii factori comportamentali și de mediu [3]. Cu toate acestea, lipsa urmăririi cântă adică tipul de obezitate abdominală, IR, afectarea toleranței la glucoză/glucoză la repaus alimentar și nivelul scăzut de fitness cardiorespirator, sunt considerate criterii acceptabile pentru obezi sănătoși din punct de vedere metabolic [4]. Astfel, există cel puțin două fenotipuri principale de mărime corporală (metabolic sănătos și metabolic nesănătos) ale persoanelor cu obezitate stabilită [5], dar riscul cardiometabolic în rândul populațiilor acestor pacienți se deosebește extrem [6].

Majoritatea pacienților obezi, care au fost implicați în studii longitudinale de mari dimensiuni, nu au fost calificați nici persoane fizice nesănătoase din punct de vedere metabolic, nici pacienți cu obezitate abdominală și sindrom metabolic/diabet zaharat de tip doi (T2DM). Creșterea dramatică a riscului de apariție a incidențelor cardiovasculare (CV) la obezii metabolici nesănătoși este acum bine cunoscută [7]. În schimb, alți indivizi obezi sănătoși din punct de vedere metabolic, pentru care creșterea ușoară până la moderată a riscului CV este incert stabilită, nu au fost descoperiți puțin atent. Nu este pe deplin înțeles dacă aceleași modele de prognosticare ar fi eficiente pentru a stratifica mult mai precis indivizii cu ambele fenotipuri obeze cu risc CV mai mare. În consecință, o predicție a riscului evenimentelor CV și a bolilor CV pentru ambii pacienți cu fenotipuri obeze s-ar putea baza pe diferiți biomarkeri și ar distinge abordări frecvent pragmatice [8, 9].

Ipoteza contemporană „fără grăsime”, a rezultat din faptul că obezul sănătos din punct de vedere metabolic este o stare tranzitorie, care se poate traduce într-o stare metabolică activă în timp, afectând răspunsul reparator endogen mai ales în endoteliu [10-12]. În acest context, disfuncția celulelor progenitoare endoteliale (EPC) poate juca un rol esențial în afectarea organelor țintă în diferite stadii ale obezității [13, 14].

EPC s-au definit ca celule, care sunt etichetate pozitiv atât cu celule stem hematopoietice (CD34), cât și cu markeri de celule endoteliale (receptorul factorului de creștere endotelial vascular-receptor [2] [VEGFR2] și CD31) cumulativ [15]. Mai târziu, o expresie a altor markeri ai celulelor stem hematopoietice (CD133, AC133) și a unor markeri endoteliali (moleculă de adeziune a celulelor plachetare-endoteliale cunoscută sub numele de CD31, VE-caderină cunoscută și sub numele de CD 144, caveolin-1, factor von Willebrand și NO sintază endotelială ) pe suprafața EPC-urilor a fost găsit [16]. Prin urmare, unele subseturi de EPC pot exprima antigeni mononucleari, adică CD14, CD11b, CD11c, împreună cu CD34 sau VEGFR2, CD45, Tei2 și Flt-1 [17] și formează așa-numitele fenotipuri „non-clasice”. Toate aceste EPC rămân capacitatea de protecție vasculară și se pot diferenția în celule endoteliale mature sub efectul microambientului, al regulatorilor paracrini și al factorilor de creștere corespunzători (de exemplu, VEGF, factorul de creștere al fibroblastelor).

În plus, există cel puțin două tipuri de EPC etichetate ca EPC de creștere timpurie și EPC de creștere târzie și izolate dintr-o sursă similară [18]. Ambele subpopulații de EPC au exprimat markeri CD144, Flt-1, KDR (VEGFR2) și CD45 în mod diferit. Creșterile târzii EPC au produs mai mult oxid nitric, s-au încorporat mai mult în monostrat EC ale venei ombilicale umane și sunt capabile să formeze mai bine tub capilar decât EPC timpuriu [19]. EPC timpuriu a secretat mai multe citokine pro-angiogene (VEGF și interleukină-8) decât EPC târziu la cultură [20]. Mai mult, EPC timpurii au intervenit în monostratul celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane (HUVEC), dar EPC mai târzii au fost încorporate în HUVEC [21]. În general, ambele subpopulații de EPC s-ar putea distinge reciproc în ceea ce privește capacitatea de a se diferenția în celule angiogene circulante (denumite EPC timpurii), modelarea celulelor colonii endoteliale (denumite EPC de creștere târzie) și inducerea vasculogenezei [22]. Indiferent dacă EPC-urile timpurii și excesive tardive mediază un efect similar asupra protecției vasculare și reparării țesuturilor este incert [23].

Se presupune că mărirea mărită a adipocitelor semnalează recrutarea diferitelor tipuri de celule progenitoare, inclusiv celule progenitoare endoteliale [24]. La persoanele obeze sănătoase din punct de vedere metabolic, numărul de CPE în circulație este frecvent crescut sau aproape normal [25]. În contrast, dezvoltarea obezității metabolice nesănătoase se asociază cu capacitatea redusă a EPC de a-și realiza potența în proliferare, diferențiere, aderență, migrație, încorporare în structuri tubulare și supraviețuire este acum definită ca disfuncție EPC [26]. Funcționalitatea de uzură a EPC-urilor se poate asocia cu scăderea numărului de EPC-uri din sângele periferic, care este considerată o inițiere a disfuncției endoteliale [27]. Cu toate acestea, disfuncția EPC prezice bine riscul CV la populația generală și la subiecții cu CV stabilit și obezi nesănătoși din punct de vedere metabolic [28].

Studii recente au descoperit că deficiența EPC și modificările lor funcționale asociate puternic cu dezvoltarea și progresia bolii CV. În consecință, disfuncția EPC ar putea fi un stadiu precoce și probabil potențial reversibil al epuizării mecanismelor endogene de reparare endotelială care să conducă la dezvoltarea disfuncției endoteliale și a afectării vasculare asimptomatice. Nu se înțelege complet dacă disfuncția EPC ar fi un biomarker timpuriu la obezitatea la stratificarea riscului, în timp ce această sugestie este evident promisă.

În concluzie, este extrem de dificil să se determine cu precizie valoarea predictivă a disfuncției EPC la fenotipurile obeze, în timp ce studiile observaționale au arătat diferența puternică dintre funcționalitatea slabă și numărul scăzut de risc EPC și CV. Sunt necesare investigații clinice de amploare pentru a explica în detaliu dacă disfuncția progenitorului nu este doar albitatea evoluției naturii obezității, ci este un factor care contribuie la transformarea obezității sănătoase în fenotip metabolic nesănătos.