Francesco S. Facchini, Remisia indusă de deficitul de fier al artritei gută, Reumatologie, Volumul 42, Ediția 12, Decembrie 2003, Pagini 1550–1555, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keg402

fier

Abstract

Obiective. Dovezile anterioare susțin un rol al fierului în patogeneza gutei. De exemplu, fierul, atunci când este adăugat la medii care conțin cristale de urat, a stimulat stresul oxidativ cu complementul ulterior și activarea neutrofilelor. În schimb, îndepărtarea fierului a inhibat aceste răspunsuri, precum și inflamația padului de picior indusă de cristalul de urat la șobolani in vivo. Obiectivul prezentului studiu a fost de a investiga dacă îndepărtarea fierului poate îmbunătăți sau nu rezultatul artritei gută la om.

Metode. Flebotomia cantitativă a fost utilizată pentru îndepărtarea fierului la 12 pacienți hiperuricaemici cu artrită gută și menținerea fierului corpului la nivelul deficitului aproape de fier (NID) (adică cel mai mic depozit de fier din corp compatibil cu eritropoieza normală și, prin urmare, absența anemiei).

Rezultate. În timpul menținerii NID timp de 28 de luni, atacurile gutoase au scăzut semnificativ la fiecare pacient, de la o cantitate cumulată de 48 și 53 de atacuri pe an înainte (anul –2, –1), la 32, 11 și 7 în timpul inducției (anul 0) și întreținerea (anul +1, +2) a NID, respectiv. În timpul NID, atacurile au fost, de asemenea, mai des de o gravitate mai ușoară.

Concluzii. În timpul unei supravegheri de 28 de luni, menținerea NID sa dovedit a fi sigură și benefică la toți pacienții, cu efecte variind de la o remisie completă până la o reducere marcată a incidenței și severității atacurilor gutoase.

Din punct de vedere patogenetic, guta rămâne o boală misterioasă. De exemplu, deși hiperuricemia este foarte frecventă, o concentrație normală de acid uric (SUAC) nu exclude întotdeauna diagnosticul de artrită gută. În schimb, chiar dacă prevalența artritei gută crește odată cu severitatea hiperuricemiei, unii pacienți hiperuricaemici rămân fără simptome mulți ani [1-3]. La fel, deși depunerea cristalină de urat este semnul patologic al artritei gutoase, cristalele de acid uric pot fi găsite în spațiul sinovial dintre atacuri, adică în absența semnelor și simptomelor inflamatorii [3].

Astfel, se pare că hiperuricaemia și/sau depunerea cristalelor nu sunt suficiente pentru a provoca atacuri acute de gută și că sunt necesari alți factori pentru declanșarea inflamației.

Fierul ar putea fi un factor candidat și o astfel de propunere se bazează pe date care arată că tophi umane și membrana sinovială conțin fier [4], că cristalele de urat au complexat cationul de fier în formă redox-activă la pH fiziologic [5] și că, în urma acestui proces, a existat o stimulare dependentă de doză a stresului oxidativ, cu activarea granulocitelor și complementului și sinteza ulterioară și eliberarea de limfokine pro-inflamatorii [5]. Îndepărtarea fierului, cu chelator deferoxamină specific fierului, a împiedicat complet astfel de răspunsuri in vitro și a scăzut umflarea padului de picioare indusă de cristal de urat la șobolani in vivo [6]. Luate împreună, aceste rezultate susțin ipoteza că fierul ar putea fi un factor fundamental care declanșează artrita gută și la oameni.

Doar doze mari de deferoxamină au suprimat sinovita indusă de cristal de urat la șobolani [6], indicând faptul că a fost necesară o reducere a pragului depozitelor de fier din corp pentru a induce un efect antiinflamator. Cu toate acestea, deferoxamina cu doze mari prezintă riscul unei toxicități oculare și cerebrale semnificative. Flebotomia cantitativă, pe de altă parte, nu are efecte secundare grave și, în comparație cu deferoxamina, are și avantajul că cinetica eliminării fierului nu este afectată de dimensiunea depozitelor de fier din corp [7]. Cu alte cuvinte, flebotomia poate realiza o epuizare mai completă a fierului de stocare decât deferoxamina, permițând o estimare mai bună a sarcinii inițiale a fierului în corp [8]. Prin urmare, în studiul de față, flebotomia cantitativă a fost utilizată pentru a reduce depozitele de fier la pacienții cu artrită gută la deficit aproape de fier (NID) [9], adică până la acel nivel în care fierul corporal este epuizat maxim și totuși suficient pentru a susține eritropoieza normală. Ulterior, NID a fost menținut o medie de 28 de luni pentru a testa dacă alte crize de artrită gută pot fi prevenite sau ameliorate.

Pacienți și metode

După inducție, NID a fost menținută prin venezecții periodice efectuate atunci când indicii lunari de feritină serică și saturație de fier au crescut peste valorile NID.

Atacurile guturoase au fost definite ca simptome articulare ale unei entități suficiente pentru a necesita o cameră de urgență sau o evaluare medicală urgentă ambulatorie. Acestea au fost estimate din analiza dosarului medical și au fost punctate în trei moduri diferite.

În primul rând, prin numărarea numărului de atacuri pe an, independent de gravitatea acestora, în timpul celor 2 ani anteriori flebotomiei (anii –2 și –1), în timpul inducerii NID (anul 0) și în următorii 2 ani când NID a fost menținut (ani +1 și +2).

În al doilea rând, a fost estimată modificarea medie a frecvenței individuale a atacurilor guturoase. Pentru această analiză, a fost calculată frecvența atacului înainte (anul –2, –1) și după (anul +1, +2) și s-a calculat rata medie de atac pe persoană pe an înainte și după NID.

În al treilea rând, pentru a stabili dacă artrita a fost ușoară, moderată sau severă, fiecare atac a fost clasificat după cum urmează: 1, durere; 2, durere plus eritem; 3, ca pentru 2 plus edem documentat clinic; 4, ca pentru 3 plus insuficiență funcțională tranzitorie completă sau aproape completă; 5, dezvoltarea deformărilor.

Datele sunt prezentate ca mijloace ± s. d. Testul t al Studentului cu două cozi și testul de rang al perechilor potrivite Wilcoxon au fost utilizate pentru diferența în variabilele parametrice și, respectiv, non-parametrice. Diferențele au fost considerate semnificative la un nivel de probabilitate ≥95%.

Rezultate

Caracteristicile clinice și demografice ale pacienților sunt prezentate în Tabelul 1. Greutatea corporală și aportul de etanol au fost neschimbate. Steroizii, fie intraarticulari, fie sistemici, nu au fost niciodată administrați. Doza medie de alopurinol a fost de 180 ± 62 mg/zi, nu semnificativ diferită de 24 de luni înainte de începerea flebotomiei (203 ± 50 mg/zi). Starea fierului corporal la momentul inițial și urmărirea este, de asemenea, ilustrată în Tabelul 1. NID a fost realizat cu succes în termen de 8 ± 3 luni și ulterior menținut la toți pacienții fără reacții adverse semnificative. Numărul mediu de flebotomii necesare pentru realizarea și menținerea NID a fost de 7 ± 2, 3 ± 1, 3 ± 1, respectiv, pentru anii 0, 1 și 2. Depozitele inițiale de fier din corp au fost de 1,8 ± 0,6 g.

Date demografice, biochimice și clinice înainte (Anul –2), la începutul flebotomiei cantitative (linia de bază) și după 2 ani de NID (Anul +2)

Variabile. Anul –2. De bază. An +2 .
Vârsta (ani) 50 ± 6 52 ± 6 54 ± 6
IMC (kg/m 2) 28 ± 2 28 ± 2 29 ± 3
Genul masculin 10/12 10/12 10/12
Consumul de etanol (g/zi) 12 ± 4 14 ± 5 15 ± 6
Feritină (μg/l) 287 ± 81 301 ± 98 26 ± 10 *
Saturația fierului (%) 44 ± 13 45 ± 12 13 ± 2 *
MCV (fl) 90 ± 3 89 ± 4 80 ± 2 *
Hct (%) 45 ± 2 44 ± 2 43 ± 1 **
SUAC (mmol/l) 0,46 ± 0,1 0,50 ± 0,1 0,47 ± 0,1
Utilizarea alopurinolului 11/12 11/12 11/12
Doza de alopurinol (mg/zi) 203 ± 50 194 ± 76 180 ± 62
Utilizarea diuretică tiazidică 4/12 4/12 4/12
Doza de tiazidă (mg/zi) 27 ± 18 30 ± 17 24 ± 15
Variabile. Anul –2. De bază. An +2 .
Vârsta (ani) 50 ± 6 52 ± 6 54 ± 6
IMC (kg/m 2) 28 ± 2 28 ± 2 29 ± 3
Genul masculin 10/12 10/12 10/12
Aport de etanol (g/zi) 12 ± 4 14 ± 5 15 ± 6
Feritină (μg/l) 287 ± 81 301 ± 98 26 ± 10 *
Saturația fierului (%) 44 ± 13 45 ± 12 13 ± 2 *
MCV (fl) 90 ± 3 89 ± 4 80 ± 2 *
Hct (%) 45 ± 2 44 ± 2 43 ± 1 **
SUAC (mmol/l) 0,46 ± 0,1 0,50 ± 0,1 0,47 ± 0,1
Utilizarea alopurinolului 11/12 11/12 11/12
Doza de alopurinol (mg/zi) 203 ± 50 194 ± 76 180 ± 62
Utilizarea diuretică tiazidică 4/12 4/12 4/12
Doza de tiazidă (mg/zi) 27 ± 18 30 ± 17 24 ± 15

Date demografice, biochimice și clinice înainte (Anul –2), la începutul flebotomiei cantitative (linia de bază) și după 2 ani de NID (Anul +2)

Variabile. Anul –2. De bază. An +2 .
Vârsta (ani) 50 ± 6 52 ± 6 54 ± 6
IMC (kg/m 2) 28 ± 2 28 ± 2 29 ± 3
Genul masculin 10/12 10/12 10/12
Consumul de etanol (g/zi) 12 ± 4 14 ± 5 15 ± 6
Feritină (μg/l) 287 ± 81 301 ± 98 26 ± 10 *
Saturația fierului (%) 44 ± 13 45 ± 12 13 ± 2 *
MCV (fl) 90 ± 3 89 ± 4 80 ± 2 *
Hct (%) 45 ± 2 44 ± 2 43 ± 1 **
SUAC (mmol/l) 0,46 ± 0,1 0,50 ± 0,1 0,47 ± 0,1
Utilizarea alopurinolului 11/12 11/12 11/12
Doza de alopurinol (mg/zi) 203 ± 50 194 ± 76 180 ± 62
Utilizarea diuretică tiazidică 4/12 4/12 4/12
Doza de tiazidă (mg/zi) 27 ± 18 30 ± 17 24 ± 15
Variabile. Anul –2. De bază. An +2 .
Vârsta (ani) 50 ± 6 52 ± 6 54 ± 6
IMC (kg/m 2) 28 ± 2 28 ± 2 29 ± 3
Genul masculin 10/12 10/12 10/12
Aport de etanol (g/zi) 12 ± 4 14 ± 5 15 ± 6
Feritină (μg/l) 287 ± 81 301 ± 98 26 ± 10 *
Saturația fierului (%) 44 ± 13 45 ± 12 13 ± 2 *
MCV (fl) 90 ± 3 89 ± 4 80 ± 2 *
Hct (%) 45 ± 2 44 ± 2 43 ± 1 **
SUAC (mmol/l) 0,46 ± 0,1 0,50 ± 0,1 0,47 ± 0,1
Utilizarea alopurinolului 11/12 11/12 11/12
Doza de alopurinol (mg/zi) 203 ± 50 194 ± 76 180 ± 62
Utilizarea diuretică tiazidică 4/12 4/12 4/12
Doza de tiazidă (mg/zi) 27 ± 18 30 ± 17 24 ± 15

A existat o cantitate cumulată de 48 și 53 de atacuri gută pe an în timpul celor 2 ani anteriori intrării în studiu (anii –1 și –2); aceasta a scăzut la 32, 11 și 7 atacuri pe an în anii 0, 1 și respectiv 2. Procentul de modificări ale ratei de atac cumulat este prezentat în Fig. 1. În FIG. 2, se poate observa că modificarea intra-individuală a numărului mediu de atac gută pe an a scăzut de la 6,4 ± 3,0 la 2,0 ± 1,0 după realizarea NID (P Fig. 3, distribuția mediană a frecvenței scorului de severitate a artritei gutoase este prezentate înainte (anii –2 și –1), în timpul (anul 0) și după realizarea NID la toți pacienții (anii 1 și 2).

Discuţie

În prezenta investigație, depozitele de fier corporal au fost reduse prin venezecții seriale la cele mai mici valori, dar compatibile cu eritropoieza normală (NID) și NID menținute ulterior timp de 28 de luni. NID a indus fie o remisiune totală, fie parțială, a gutei la toți pacienții din studiu care au persistat pe întreaga perioadă de observare. Deoarece remisiile spontane în absența unor factori de confuzie evidente (de exemplu, modificări ale dietei, pierderea în greutate și medicamente) sunt improbabile, este posibil să se concluzioneze că NID a prevenit recidiva artritei acute a gutei primare la 58% dintre pacienți și a redus semnificativ frecvența severitate în restul de 42%.

Distribuția frecvenței ratelor de atac cumulative în timpul perioadei de studiu.

Distribuția frecvenței ratelor de atac cumulative în perioada de studiu.

Rata medie de atac pe persoană pe an înainte (de bază) și după (urmărire) NID. Vezi textul pentru detalii.

Rata medie de atac pe persoană pe an înainte (de bază) și după (urmărire) NID. Vezi textul pentru detalii.

Distribuția frecvenței scorului inflamației articulațiilor (pentru detalii vezi secțiunea metode) în timpul perioadei de studiu. N = numărul total de atacuri.

Distribuția frecvenței scorului inflamației articulațiilor (pentru detalii vezi secțiunea metode) în timpul perioadei de studiu. N = numărul total de atacuri.

În studiile anterioare privind epuizarea fierului la animale, doza mare de deferoxamină ar putea atenua, dar nu preveni, umflarea plăcuțelor induse de cristalul de urat, dar numai la doze mari. Dozele mai mici de deferoxamină nu au avut efect antiinflamator [6]. Excreția de fier mediată de deferoxamină scade pe măsură ce depozitele de fier din corp se micșorează [7], în timp ce în timpul flebotomiei cantitative, cinetica eliminării fierului nu este afectată de dimensiunea depozitelor de fier din corp. Prin urmare, în comparație cu acele rezultate obținute la șobolani tratați cu doze mari de deferoxamină, rezultatul mai bun arătat în prezentul studiu este probabil legat de un grad mai mare de epuizare a depozitelor de fier din corp.

Constatările actuale nu au fost neașteptate și sunt de acord cu rezultatele studiilor in vitro care arată rolul proinflamatoriu pe care îl au cristalele de urat atunci când complexează fierul. În timp ce uratul solubil are proprietăți antioxidante prin coordonarea fierului într-o formă inactivă redox, uratul cristalin leagă fierul liber, permițând metalului legat de cristal să devină un catalizator Fenton și să catalizeze producția de specii reactive de oxigen [5]. Astfel, expunerea prealabilă a cristalelor de urat la sărurile de fier feric a îmbunătățit în mod semnificativ oxidarea deoxiribozei, în timp ce fie eliminarea radicalilor hidroxil, fie deferoxamina au suprimat-o [5]. După complexarea fierului, generarea de oxidant mediat de cristal de urat a stimulat neutrofilele și producerea de leucotriene B4 (LTB4), o citotaxină puternică și un important mediator chimic în atacurile acute de gută [11]. Generarea de oxidanți catalizați de metale a activat și complementul, un stimul chimotactic și activator suplimentar pentru neutrofile [12]. Încărcarea fierului feric (a cristalelor) a îmbunătățit, în mod dependent de doză, chimiotaxia neutrofilelor și toate răspunsurile inflamatorii asociate, în timp ce deferoxamina sau radicalii hidroxilici au eliminat-o [5].

Interesant este faptul că hiperinsulinemia și rezistența la insulină induc, de asemenea, stresul oxidativ, iar datele recente au arătat că restricția carbohidraților, o intervenție cunoscută pentru a reduce rezistența la insulină și hiperinsulinemia, a fost într-adevăr destul de eficientă în reducerea frecvenței atacurilor gutoase [13]. Scăderea fierului la NID îmbunătățește semnificativ atât stresul oxidativ [14], cât și rezistența la insulină [9], iar această acțiune duală ar putea explica efectul mai mare al NID, în comparație cu cel al restricției de carbohidrați, asupra incidenței și severității atacurilor gutoase. Cu toate acestea, nici rezistența la insulină și nici activarea căii inflamatorii nu au fost evaluate și, prin urmare, dacă mecanisme similare au influențat rezultatul prezentului studiu sau nu sunt speculații pure. Cu toate acestea, deși preliminar, efectul NID prezentat este congruent cu noțiunea că stresul oxidativ și guta pot fi promovate prin creșterea cantităților de fier in vitro și prevenite sau tocite prin utilizarea chelatorilor de fier in-vitro, precum și la animale in vivo [6].

Există posibilitatea ca simptomele artritice să nu fie întotdeauna legate de re-exacerbarea gutei. O limitare a studiului de față se referă la faptul că evaluarea severității erupțiilor gutoase se bazează de obicei pe criterii departe de a fi perfecte. Există o variabilitate interindividuală a pragului durerii, în documentația medicilor cu privire la simptomele și semnele pacienților și posibilitatea diagnosticării greșite. Cu toate acestea, frecvența erupțiilor a scăzut fără echivoc, după cum este documentat prin reducerea generală a numirilor clinice cumulative (Fig. 1) și individuale (Fig. 3) și astfel de constatări sunt greu de contestat. Problema acurateței diagnosticului este, de asemenea, importantă. Criteriile de diagnostic stricte, bazate pe analiza lichidului sinovial, au fost de fapt utilizate doar la 8/12 pacienți. Cu toate acestea, cristalele de urat nu sunt întotdeauna prezente în guta acută. Mai mult, s-a arătat că îndepărtarea fierului a fost eficientă și în alte tipuri de artrită experimentală, cum ar fi, de exemplu, în reumatoida [15] și artrita indusă de adjuvant, chiar și atunci când epuizarea fierului a fost realizată prin intermediul dietelor sărace în fier [16] . Prin urmare, faptul că toți pacienții s-au îmbunătățit, inclusiv 1/10 posibil afectat de o afecțiune diferită de guta [10], indică probabilitatea ca NID să diminueze și alte tipuri de inflamații articulare.

În acest moment, pare prematur să sugerăm utilizarea pe scară largă a venesecțiilor la NID ca modalitate de tratament pentru gută. Cu toate acestea, având în vedere importanța patogenetică în creștere a insuficienței de fier într-o varietate de boli cronice legate de vârstă, de la diabetul de tip 2 și complicațiile acestuia [9, 17-19], la ateroscleroză [20], hepatita cronică C [21] și cancerul de colon [22] pare evident că, cel puțin, există o nevoie urgentă de a depăși credința dogmatică că cantități apreciabile de fier ar trebui păstrate întotdeauna în depozit la orice vârstă și prin toate mijloacele.