Laurent Calcul
1 Departamentul de chimie și centru pentru descoperirea și inovarea medicamentelor, Universitatea din Florida de Sud, FL, SUA
Bo Zhang
2 Departamentul de Medicină Moleculară și Sănătate USF Byrd Alzheimer Institute, University of South Florida, FL, SUA
Umesh K Jinwal
3 Departamentul de Științe Farmaceutice și Sănătate USF Byrd Alzheimer Institute, Universitatea din Florida de Sud, FL, SUA
Chad A Dickey
2 Departamentul de Medicină Moleculară și Sănătate USF Byrd Alzheimer Institute, University of South Florida, FL, SUA
Bill J Baker
1 Departamentul de chimie și centru pentru descoperirea și inovarea medicamentelor, Universitatea din Florida de Sud, FL, SUA
Abstract
Boala Alzheimer (AD) este o tulburare neurodegenerativă și cea mai comună formă de demență, afectând peste 5,4 milioane de persoane din SUA. Deși cauza AD nu este bine înțeleasă, ipotezele colinergice, amiloide și tau au fost propuse pentru a explica dezvoltarea acesteia. Descoperirea medicamentelor pentru AD bazată pe teoriile colinergice și amiloide nu a fost eficientă. În acest articol vom rezuma produsele naturale pe bază de tau ca terapie AD dintr-o varietate de surse biologice, inclusiv agentul anti-amiloid curcumină, izolat din curcuma, stabilizatorul microtubulilor paclitaxel, din Pacific Yew Taxus brevifolia și Hsp90 derivat din Streptomyces inhibitor, geldanamicină. Abordarea neglijată a compensării agregării tau va fi cel mai probabil următorul obiectiv pentru descoperirea medicamentelor AD.
Boala Alzheimer (AD) a fost descrisă pentru prima dată în 1906 de Aloysius 'Alois' Alzheimer, un psihiatru și neuropatolog german care a identificat și descris plăci amiloide (Aβ) și încurcături neurofibrilare (NFT) de la un pacient în vârstă de 51 de ani, numit Auguste Deter, care a prezentat un comportament afectat în mod ciudat [1]. Simptomele observate pentru AD sunt legate de declinul cognitiv, pierderea memoriei, confuzie, probleme cu cititul, scrierea și vorbirea, împreună cu schimbările de dispoziție și personalitate. Pe măsură ce boala progresează, pacienții cu AD se retrag din ce în ce mai mult din muncă și activități sociale pentru a depinde de îngrijirea totală de la îngrijitori [2]. Deoarece Alois Alzheimer a descris boala, cauza sa rămâne necunoscută, cu excepția a mai puțin de 5% din cazuri care sunt genetice, cu mutații observate în proteina precursoare amiloidă [3], presenilin-1 și -2 [4], care prezintă AD familial autosomal dominant și în apolipoproteina E-e4 autozomal-recesivă (ApoE4) [5]. Au fost propuse mai multe ipoteze pentru a explica debutul și dezvoltarea AD. Ipoteza colinergică afirmă că producția scăzută de acetilcolină (ACh) inițiază AD, în timp ce observarea Aβ și NFT duce la amiloid și tau ipoteze ca cauze ale dezvoltării AD.
Strategia acetilcolinei
Ipoteza colinergică a AD a apărut după ce au fost observate deficite ale neurotransmițătorului ACh la pacienții cu AD. Activitatea ACh este reglată de serina protează AChE, care descompune ACh în SNC prin catalizarea hidrolizei ACh în acetat și colină (Figura 1) [6]. Terapia se bazează pe medicamente care inhibă AChE, care inactivează ACh la sinapsă. Inhibarea AChE previne descompunerea normală a ACh pentru a compensa concentrațiile scăzute de ACh care sunt caracteristice AD.
Descompunerea acetilcolinei prin acetilcolina esteraza.
De la ipoteza amiloidului la tau
NFT: încurcături neurofibrilare; PHF: Filamente elicoidale împerecheate.
Tratamente farmaceutice AD
În prezent, nu există remedii pentru AD și doar cinci medicamente disponibile pentru tratarea simptomelor: patru inhibitori ai AChE, medicamente dezvoltate exclusiv pe ipoteza colinergică și un antagonist al receptorilor N-metil-d-aspartat (adică, NMDA) [27.201]. Primele medicamente antidiabetice, începând cu Cognex® (tacrine) în 1993, au fost dezvoltate pe baza ipotezei colinergice a AD. Cognex®, Aricept® (donepezil), Exelon® (rivastigmină) și Razadyne® (galantamină) sunt toți inhibitori ai AChE și speranța a fost că inhibarea activității AChE va menține nivelul ACh la pacienții cu AD (Tabelul I). Medicamentul mai recent aprobat memantina diferă ușor în abordarea sa, acționând în schimb asupra sistemului glutamatergic, dar eficacitatea sa pare limitată la cei cu AD moderată până la severă și prezintă efecte limitate [28,29].
Tabelul I
Medicamentele împotriva bolii Alzheimer și compuși selectați în diferite etape ale studiilor clinice.
| Tacrine | Cognex ® | Sintetic | Inhibitori AChE | Piaţă | 1993 |
| Donepezil | Aricept ® | Sintetic | Inhibitori AChE | Piaţă | 1996 |
| Rivastigmină | Exelon ® | Sintetic (inspirat de produsul natural) | Inhibitori AChE | Piaţă | 2000 |
| Galantamina | Razadyne ® | Produs natural (plantă) | Inhibitori AChE | Piaţă | 2001 |
| Memantină | Axura®, Namenda®, Abixa® și Memox | Sintetic | Antagonist al receptorului N-metil-d-aspartatului | Piaţă | 2004 |
| Curcumina | Produs natural (plantă) | Plăci Aβ | Faza II | ||
| Homotaurină | Alzhamed ™ | Produs natural (alge) | Plăci Aβ | Faza III (eșuată) | |
| R-flurbiprofen | Flurizan ™ | Sintetic | Plăci Aβ | Faza III (eșuată) | |
| Minociclina | Sintetic (inspirat de produsul natural) | Aβ/tau/microglia | Faza II | ||
| Albastru de metil | Rember ™ | Sintetic | Agregarea Tau | Faza II | |
| Tideglusib | Zentylor ™ | Sintetic | Agregarea Tau | Faza II |
Printre medicamentele disponibile, unul este un produs natural. Galantamina (1; Figura 3) este un alcaloid izolat de planta erbacee bulbică Galanthus woronowii (picătură de zăpadă caucaziană) și bulbii din diferite specii din familia Amaryllidaceae (Amaryllis, Hippeastrum, Lycoris, Ungernia, Leucojum, Narcissus, Zephyranthes, Hymenocallis și genurile Haemanthus) [30]. Este important să rețineți că rivastigmina (2) este un analog sintetic al inhibitorului colinesterazei alcaloid fizostigmină (3) din semințele otrăvitoare ale Physostigma venosum (fasole calabar) [31]. Se consideră că medicamentele pe bază de colinergice ușurează doar simptomele AD și nu previn progresia bolii; cu toate acestea, inhibitorii AChE pot avea efecte modificatoare ale bolii [32].
Inhibitori AChE galantamină (1), rivastigmină (2) și fizostigmină (3).
Concentrarea recentă pe terapeutica viitoare a AD a fost reducerea nivelurilor de Aβ, iar producția de NFT rezultată din hiperfosforilarea proteinelor tau a primit puțină atenție, în ciuda studiilor clinice care sugerează că terapiile pe bază de tau pot fi mai relevante decât compușii anti-Aβ la pacienții care prezintă deja cu simptome AD [33]. Prin urmare, există o nevoie semnificativă de medicamente eficiente împotriva AD cu proprietăți de reducere a tau. Aceste medicamente pot fi sintetizate sau recoltate din natură, avantajul acestora din urmă fiind potențialul de diversitate chimică, selectivitate biologică și proprietăți favorabile. Majoritatea medicamentelor actuale de pe piață sunt compuși naturali derivați din produse [34].
Abordări actuale pentru a reduce efectele disfuncției tau în AD
Produsele naturale ca agenți de direcționare tau
Mai multe produse naturale au fost deja evaluate pentru eficacitatea lor în tratarea AD au fost rezumate anterior în literatură [45,46]. Deoarece studiile clinice recente au sugerat că terapiile pe bază de tau pot fi mai eficiente decât tratamentele anti-Aβ pentru pacienții care prezintă deja simptome AD, trebuie să fie abordată lipsa relativă de agenți de reducere a tau. Exemple de diete anti-tau (diete care ajută la reducerea tau) indică potențialul utilizării produselor naturale ca tratamente viitoare pentru AD. Rezumate mai jos sunt produse naturale raportate până în prezent, de la plante terestre și marine, nevertebrate și alge, precum și microorganisme, care au fost găsite active în ecrane legate de tau.
Produse naturale derivate din plante de tip tau.
Produse naturale derivate din plante de tip tau.
Medicament stabilizator de microtubuli derivat din plante ca produs natural care vizează tau.
Produse naturale derivate din microbii, care vizează tau.
Șoareci transgenici cu patologie tau existentă tratați cu mixobacterii (Sorangium cellulosum) derivate MSD polichidă macrociclică epotilonă D (34; Figura 8) a avut mai puțină patologie tau a creierului anterior, cu o reducere a distrofiei axonale și o creștere a densității microtubulilor axonali [71]. Încurcăturile Tau sunt încă prezente în nervul optic, ceea ce este de așteptat. Îmbunătățirea funcției MT și a integrității axonale cu un MSD nu poate modifica fosforilarea și agregarea tau, dar poate compensa pierderea funcției tau [44].
Produse naturale derivate din microbii, care vizează tau (34 și 35).
Acțiunea microbiană asupra polifenolilor din așternutul plantelor produce amestecuri complexe de polifenolici de ordin superior cunoscute sub numele de acizi fulvici și acizi humici. Acid fulvic standard I (35) (Râul Suwannee I 1S101F), s-a constatat că inhibă agregarea fibrelor tau in vitro cu o valoare IC50 de 37 µM și promovează demontarea fibrilelor tau cu o valoare DC50 de 95 µM [72]. Acidul fulvic reprezintă, de asemenea, o componentă majoră a medicinei tradiționale ayurvedice indiene shilajit, o substanță asemănătoare gudronului raportată pentru controlul tulburărilor cognitive legate de îmbătrânire [73].
Produse naturale derivate din macro-organism derivate din tau.
Dezvoltarea produselor naturale ca compuși modificatori tau în AD
Perspectiva viitorului
În general, ne-am concentrat pe această revizuire pe terapeutica bazată pe tau pentru AD. Am rezumat literatura actuală care descrie compuși anti-tau din natură ca agenți potențiali pentru tratarea AD. Produsele naturale din diferite surse biologice, cum ar fi plantele, ciupercile, bacteriile, bureții marini și moluștele au fost evaluate pentru modularea proteinelor tau. Descoperirea și dezvoltarea compușilor de-a lungul acestei linii va necesita o cunoaștere mai puternică a modului de acțiune al bolii. Mai mult, orice medicament nou descoperit trebuie să aibă permeabilitate BBB favorabilă și proprietăți farmacodinamice adecvate.
Rezumat
Înțelegerea progresului bolii Alzheimer este crucială pentru găsirea unui remediu pentru o populație în creștere
- ▪ Medicamentele actuale disponibile comercial pentru boala Alzheimer (AD) sunt inhibitori ai AChE. Tacrina, donepezilul și galantamina și rivastigmina derivate din produse naturale pot ameliora simptomele AD și pot avea un efect modificator asupra bolii.
- ▪ Mecanismele de dezvoltare și progresie a AD nu sunt bine cunoscute. Cu toate acestea, două teorii majore sunt ipotezele amiloid și tau.
O schimbare în strategia de descoperire a medicamentelor de la Aβ la ipoteza tau
- ▪ Datorită succesului limitat al medicamentelor pe bază de Aβ în studiile clinice, terapeutica pe bază de tau a apărut ca o alternativă potențială.
- ▪ Două medicamente bazate pe ipoteza tau sunt deja în studiile clinice de fază II. Rezultatele acestor studii vor oferi mai multe informații despre viabilitatea strategiei tau.
Produsele naturale sunt o sursă bogată de diverse schele pentru descoperirea medicamentelor AD
- ▪ Multe medicamente sunt derivate din produse naturale, inclusiv două dintre cele patru medicamente AD disponibile pe bază de AChE.
- ▪ Pe baza succeselor actuale, produsele naturale pot oferi noi resurse pentru descoperirea unor medicamente noi și mai eficiente pentru AD.
Mulțumiri
Autorii acestei revizuiri au fost susținuți de subvenții de la NIH/NINDS (R01NS073899), Asociația Alzheimer, Fundația Alzheimer Drug Discovery Foundation și CurePSP.
Termeni cheie
| Boala Alzheimer | Cea mai comună formă de tulburare neurodegenerativă care afectează memoria, gândirea și comportamentul. Se caracterizează prin pierderea treptată a neuronilor și sinapselor din creier și duce la moarte. |
| Tau | Proteină stabilizatoare de microtubuli abundentă în neuronii SNC. Funcția anormală a tau duce la tulburări neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer. |
| Galantamina | Inhibitor AChE, care este primul și, în prezent, singurul produs natural utilizat ca medicament pentru tratarea simptomelor bolii Alzheimer. |
| Alcaloid | Substanță organică care conține atomi bazici de azot. |
| Polifenol | Substanță organică caracterizată prin prezența mai multor unități structurale fenolice. |
| Curcumina | Constituent principal al turmericului condiment indian (Curcuma longa). O gamă largă de proprietăți terapeutice față de cancer, boli autoimune și boala Alzheimer sunt atribuite curcurminului. |
| Paclitaxel | Medicament antimitotic derivat din copac, utilizat în chimioterapia cancerului, care a fost studiat ca tratament pentru boala Alzheimer. |
| Quinone | Substanță organică aromatică caracterizată prin dioni complet conjugați. |
| Minociclina | Antibioticul cu tetraciclină este utilizat în principal în tratarea acneei. Minociclina prezintă un spectru larg de activități, inclusiv proprietăți de tratare a bolii Alzheimer. |
Note de subsol
Dezvăluirea intereselor financiare și concurente
Autorii nu au alte afiliații sau implicări financiare relevante cu nicio organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris, în afară de cele dezvăluite.
Nu a fost utilizată nicio asistență la scriere la producerea acestui manuscris.
Referințe
Lucrările cu note speciale au fost evidențiate ca:
- Compus natural din legume ajută la combaterea bolilor hepatice grase - Texas A; M Astăzi
- Site-ul oficial pentru o zi de dietă - Produse naturale pentru slăbit, fabricate în SUA!
- Un nou studiu postulează rolul produselor finale de glicație avansată din dietă în riscul de Alzheimer
- Noua nanoparticulă oferă medicamente vizate pentru tratarea bolii renale Nutriție Review
- Tratament natural pentru boala hepatică colestatică la câini; - Prana Pets