Revizuirea articolului Acces deschis

agonism

Mylène Perreault, David V. Erbe, James F. Tobin, "PPAR

Agonism pentru tratamentul obezității și tulburărilor asociate: provocări și oportunități ", Cercetare PPAR, vol. 2008, ID articol 125387, 9 pagini, 2008. https://doi.org/10.1155/2008/125387

Agonism pentru tratamentul obezității și tulburărilor asociate: provocări și oportunități

1 Departamentul de boli cardiovasculare și metabolice, Wyeth Research, 200 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, SUA

Abstract

Prevalența obezității în SUA și în întreaga lume a atins proporții epidemice în ultimele două decenii. Medicamentele disponibile în prezent pentru tratamentul obezității oferă nu mai mult de 5% pierdere în greutate ajustată cu placebo și sunt asociate cu efecte secundare nedorite. Modulatorii receptorilor cu proliferator activat de peroxisom (PPAR) oferă beneficii potențiale pentru tratamentul obezității și a complicațiilor asociate acesteia, dar dezvoltarea lor a fost complicată de provocări biologice, tehnice și de reglementare. În ciuda provocărilor semnificative, modulatorii PPAR sunt ținte atractive pentru tratamentul obezității și ar putea oferi o alternativă viabilă milioanelor de pacienți care nu reușesc să slăbească în urma unor protocoale riguroase de dietă și exerciții. În plus, modulatorii PPAR au avantajul potențial adăugat de a ameliora comorbiditățile asociate.

1. Introducere

În ultimele două decenii, incidența obezității s-a triplat în țările în curs de dezvoltare, cu peste 1,1 miliarde de adulți supraponderali la nivel mondial și 312 milioane dintre aceștia obezi [1]. Obezitatea a fost legată cauzal de dezvoltarea anumitor forme de cancer, boli cardiovasculare, apnee în somn, tulburări psihiatrice și diabet de tip 2 (T2D) [2-6]. În paralel cu rata crescândă a obezității, incidența T2D a crescut dramatic și la nivel mondial și se crede că peste 366 de milioane de persoane vor deveni diabetice până în 2030 [1]. Descoperirile recente indică adipozitatea viscerală ca o legătură cauzală pentru dezvoltarea T2D indusă de obezitate. Țesutul adipos visceral (TVA) este metabolic mai activ decât țesutul adipos subcutanat și secretă un număr de adipokine [7, 8]. Îndepărtarea chirurgicală a 0,6 kg (0,8% grăsime totală) de TVA a îmbunătățit semnificativ sensibilitatea la insulină la pacienții obezi [9], în timp ce îndepărtarea unor cantități mari de țesut adipos subcutanat nu [10]. Aceste descoperiri au sugerat că țesutul adipos nu mai poate fi considerat un țesut inert strict implicat în depozitarea lipidelor, ci este mai degrabă un organ endocrin capabil să regleze mai multe aspecte ale metabolismului.

În prezent, câteva medicamente sunt aprobate pentru tratamentul pe termen lung al obezității, dar eficacitatea lor este limitată. Atât sibutramina (Meridia), cât și orlistatul (Xenical) sunt disponibile timp de aproximativ 10 ani pentru tratamentul obezității, dar acești agenți induc doar o pierdere modestă în greutate la un an de 4,2% și respectiv 2,9% [11]. Mai recent, agonistul invers al receptorului cannabinoid-1 (CB1), rimonabantul, a fost asociat cu o pierdere semnificativă în greutate în mai multe studii clinice globale, inclusiv RIO-Europa, RIO-lipide, RIO-Diabet și RIO-America de Nord [11] . Deși rimonabantul a indus o reducere a greutății ajustată cu placebo cu aproximativ 5% în aceste studii, nu a fost aprobat în SUA, în principal din motive de siguranță neurologică și psihiatrică [12]. Recent, s-a demonstrat că exenatida agonistă GLP-1 antidiabetică (Byetta) reduce semnificativ greutatea corporală medie (-4,7%) față de valoarea inițială după 2 ani de tratament [13]. Acest medicament oferă beneficii față de terapiile existente, deoarece combină scăderea în greutate și îmbunătățirea hemoglobinei glicozilate (HbA1c), a funcției hepatice și a tensiunii arteriale [13]. Au fost raportate efecte secundare, inclusiv greață și vărsături [14], și cazuri rare de pancreatită acută [15]. Cu toate acestea, exenatida nu este în prezent aprobată pentru tratamentul obezității.

Cu nu mai mult de 5% pierdere în greutate ajustată cu placebo observată la tratamentele disponibile în prezent, sunt necesare mai multe medicamente pentru a oferi pacienților opțiuni terapeutice sigure și eficiente. Descoperirile recente au sugerat că agoniștii delta ai receptorului activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR) ar putea induce pierderea în greutate corporală prin creșterea cheltuielilor de energie și oxidarea acizilor grași [16]. De fapt, PPARδ agonism fie singur, fie în combinație cu agonismul PPARα și/sau PPARγar putea induce nu numai pierderea în greutate corporală, ci ar putea îmbunătăți și alți parametri metabolici, inclusiv sensibilitatea la insulină și profilurile lipidice, producând astfel beneficii asociate cu comorbiditățile stării obeze.

2. Mecanismul de acțiune al PPAR-urilor

2.1. PPARγ
2.2. PPARα

PPARα este exprimată predominant în țesuturi puternic oxidative, inclusiv ficat, mușchi scheletic, țesut adipos maro și inimă [35, 36] și este ținta clasei de medicamente fibrate utilizate pentru tratamentul dislipidemiei. Fibratele scad nivelul trigliceridelor atât la rozătoare, cât și la oameni, prin epuizarea rezervei de acizi grași liberi (FFA) prin oxidarea peroxizomală și a acizilor grași mitocondriale. PPARα activarea a fost asociată cu o expresie crescută a genelor implicate în toate etapele utilizării acizilor grași, inclusiv descompunerea particulelor de trigliceride în acizi grași liberi prin lipoproteină lipază (LPL), transportul acizilor grași liberi în interiorul celulelor de către proteinele de transport ale acizilor grași ( FATP), și peroxizomal și mitocondrial β-oxidarea prin activarea acil CoA oxidazei (ACO) și a lanțului mediu acil CoA decarboxilazei (MCAD). În plus, PPARα este implicat în calea de transport inversă a colesterolului și contribuie la producerea de HDL la om prin creșterea expresiei principalului constituent al colesterolului lipoproteinelor cu densitate mare (HDL), apolipoproteinei A1 (ApoA1) [37], precum și prin creșterea legării ATP transportor de casete A1 (ABCA1) [37].

Recent, PPARα a fost implicat și în reglarea greutății corporale prin suprimarea apetitului. La rozătoare, PPARα agoniști, inclusiv WY-14643, fenofibrat și oleoiletanolamidă (OEA), au fost raportate că induc pierderea în greutate corporală într-un PPARα-mod specific [38, 39]. Unul dintre mecanismele propuse implică stimularea unor regiuni specifice ale creierului care controlează sațietatea prin [40] activarea nervului vagal. Interesant este PPARα agoniștii nu mai pot induce suprimarea apetitului la șobolani la care nervul vagal a fost tăiat [38]. De asemenea, este posibil ca PPARα induce suprimarea poftei de mâncare prin alte mecanisme, inclusiv secreția de FGF-21 [41-43] sau creșterea oxidării acizilor grași și producerea corpurilor cetonice [44, 45].

2.3. PPARδ

PPARδ a fost caracterizată recent la rozătoare și la oameni și este mai răspândită decât cei doi omologi cu niveluri ridicate de exprimare în mușchiul scheletic, inima, rinichii, țesutul adipos, ficatul și macrofagele [46]. Rolul fiziologic al PPARδ a fost elucidată nu numai prin abordări genetice, ci și prin activarea farmacologică a receptorului cu agoniști specifici, inclusiv GW501516. Un rol major pentru PPARδ în reglarea greutății corporale a fost raportată la șoareci care supraexprimă o formă activă constitutivă de PPARδ în țesutul adipos. Acești șoareci sunt rezistenți la obezitatea indusă de dietă (DIO) și sunt protejați împotriva dezvoltării obezității induse genetic prin inducerea cheltuielilor de energie prin oxidarea acidului gras mitocondrial și decuplarea energiei [16]. De asemenea, este posibil ca PPARδ induce pierderea în greutate corporală prin reglarea centrală a suprimării poftei de mâncare de la PPARδ s-a demonstrat că mediază răspunsul hiperfagic în urma ischemiei cerebrale focale [47].

Pe lângă inducerea pierderii în greutate corporală, PPARδ s-a demonstrat că activarea îmbunătățește profilul lipidic prin epuizarea bazei de acizi grași prin oxidarea mitocondrială a acizilor grași [16, 48] și prin creșterea transportului invers al colesterolului [49]. Tratamentul de două săptămâni al voluntarilor sănătoși cu GW501516 a crescut semnificativ HDLc și a scăzut trigliceridele în comparație cu subiecții tratați cu placebo [50]. PPARδ expresia este reglată în sus în mușchiul scheletic al subiecților T2D și șobolanilor hrăniți cu grăsimi după perioade de efort [46, 51-54] și poate juca un rol în furnizarea unei surse continue de energie pentru a susține creșterea cererii de energie. În concordanță cu această ipoteză, supraexprimarea PPAR a mușchilor scheleticiδ a fost asociată cu trecerea semnificativă a tipului de mușchi de la fibrele glicolitice la fibre oxidative, susținând în continuare rolul său în oxidarea lipidelor [55]. Interesant este că PPAR al mușchilor scheleticiδ șoarecii transgenici au fost mai rezistenți la oboseală după exerciții intense [55], sugerând un PPARδ-schimbarea indusă în utilizarea substratului care a contribuit la menținerea unui nivel mai ridicat al cererii de energie.

Pe lângă inducerea pierderii în greutate și îmbunătățirea profilurilor lipidice, PPARδ agonismul are potențialul de a îmbunătăți sensibilitatea la insulină și metabolismul glucozei [46, 56]. Recent, s-a demonstrat că acesta include un rol crucial pentru PPARδ exprimat în macrofage tisulare [57, 58]. Activarea macrofagelor rezidente în țesuturile metabolice către fenotipul inflamator (M1) pare să joace un rol în rezistența la insulină ca urmare a obezității. Cu toate acestea, prin producerea de citokine Th2, atât adipocitele, cât și hepatocitele sunt capabile să inducă PPARδ expresie la macrofage rezidente ducând la activarea lor alternativă către fenotipul M2 antiinflamator. Acest lucru are ca rezultat creșterea sensibilității la insulină în aceste țesuturi și ar putea sta la baza unora dintre îmbunătățirile metabolismului glucozei observate în PPARδ-animale tratate.

3. Provocări pentru dezvoltarea PPARδ Modulatori

În urma publicării mai multor studii de profil care implică PPARδ ca o țintă potențială pentru obezitate și tulburări metabolice asociate, mai multe companii farmaceutice au inițiat eforturi de descoperire a medicamentelor pentru a identifica PPAR specificeδ, PPARα/δ, PPARγ/δ, și modulatori pan PPAR. Cu toate acestea, dezvoltarea acestor agoniști PPAR se confruntă cu provocări semnificative, inclusiv diferențe majore în biologia PPAR între rozătoare și oameni, dificultăți în prezicerea eficacității in vivo din modele simple de activitate in vitro, descoperiri toxicologice care decurg din reducerea greutății prin țintire β-oxidarea acizilor grași și cerințe de siguranță unice pentru biologia PPAR și dezvoltarea medicamentelor.

3.1. Diferențe în farmacologia PPAR între rozătoare și oameni

În ciuda omologiei foarte mari între receptorii PPAR umani și rozători, există diferențe biologice și fiziologice majore între aceste specii. Un exemplu clar și bine înțeles se referă la proliferarea peroxizomului și mărirea ficatului cu PPARα agoniști. La rozătoare, dar nu la oameni, PPARα activarea duce la proliferarea peroxizomului hepatic asociat cu mărirea ficatului și necroza celulară. O explicație biologică potențială pentru aceste diferențe este că PPAR hepaticα expresia este de aproximativ 10 ori mai mare la rozătoare față de oameni [59].

În mod similar, sa raportat că PPARδ farmacologia diferă între speciile superioare și rozătoare. Rapoartele contradictorii sugerează că PPAR farmacologicδ activarea reglează inconsecvent greutatea corporală [55, 60, 61] și nivelurile de colesterol sau trigliceride la rozătoare [55, 60-62]. Cu toate acestea, creșterea semnificativă a colesterolului HDL și/sau reducerea colesterolului LDL și a trigliceridelor au fost raportate la maimuțele obeze rhesus și la oameni după PPAR cronicăδ administrare agonistă [50, 63]. O explicație potențială poate rezida în observația că promotorul rozătorului ApoA-1 diferă de promotorul uman prin 3 nucleotide, rezultând un site PPRE nefuncțional [64, 65]. Interesant este PPARδ s-a demonstrat că agoniștii scad trigliceridele și cresc colesterolul HDL la șoarecii transgenici ApoA-1 umanizați [66] sugerând că șoarecii pot răspunde pozitiv la PPARδ activare odată prevăzută cu o genă funcțională ApoA1. În general, aceste diferențe de specii ar putea face observarea PPARδ rezultatele determinate sunt mai dificile la rozătoare și, astfel, complică dezvoltarea PPARδ modulatori.

3.2. Complexitatea indusă de efectele specifice ligandului

În concordanță cu ipoteza SPPARM, Berger și colab. a raportat că PPARγ/δ agoniștii L-165461 și L-783483 aveau afinități de legare și activități transcripționale similare împotriva PPARγ și PPARδ în timp ce efectul de scădere a glucozei a fost mai pronunțat cu L-783483 la șoareci db/db [67]. Am observat că modulatorii PPAR pan cu profiluri similare în testele bazate pe celule transcripționale pot produce activități in vivo semnificativ diferite (Tabelul 1) în ciuda proprietăților farmacocinetice similare. Aceste diferențe provin probabil din interacțiunile diferențiale cu buzunarul de legare a ligandului fiecărui PPAR, rezultând recrutarea diferențială a modulatorului specifică a coactivatorilor/corepresorilor.

3.3. Provocări asociate cu dezvoltarea agenților de reducere a greutății care vizează oxidarea acizilor grași

PPARδ se știe că influențează toți parametrii care reglementează consumul de energie prin creșterea transportului și oxidării acizilor grași liberi în țesutul adipos și mușchiul scheletic, creșterea termogenezei și a decuplării energiei în țesutul adipos și inducerea comutării de tip fibră musculară pentru a promova rezistența și rezistența la oboseală . Recent, PPARδ a fost sugerat ca o țintă potențială pentru pierderea în greutate corporală datorită rolului său în oxidarea acizilor grași. La mușchiul șoarece și la om, PPARδ activarea crește expresia mai multor gene implicate în oxidarea mitocondrială a acizilor grași liberi, incluzând carnitina palmitoiltransferaza-1 (CPT-1), acil-CoA dehidrogenaza cu lanț mediu (MCAD), acil-CoA dehidrogenaza cu lanț lung (LCAD) și PGC- 1α [16, 48, 55, 74] și activarea sa farmacologică au fost asociate cu pierderea în greutate a rozătoarelor [48, 55].

În prezent, există controverse cu privire la faptul dacă o rată crescută de oxidare a acizilor grași este benefică. Au fost publicate numeroase studii care demonstrează că o rată crescută de β-oxidarea este benefică, deoarece epuizează rezerva de acizi grași necesari pentru sintetizarea particulelor de trigliceride, previne acumularea metaboliților acizilor grași în mușchiul scheletic și în alte țesuturi negrase și induce pierderea în greutate corporală. Cu toate acestea, s-a demonstrat că există niveluri susținute de oxidare a acizilor grași, prin tratament pe termen lung cu fibrați sau PPARα supraexpresia, este asociată cu degenerarea mușchilor scheletici și cardiaci [75], cardiomiopatia [76, 77] și rezistența la insulină [73] la șoareci. În concordanță cu aceste rapoarte, am observat anterior că activarea pan PPAR a indus niveluri semnificative de degenerescență musculară scheletică și vacuolare hepatică și necroză la șoareci, dar aceste observații au fost complet absente în PPARα animale knockout (M. Perreault și colab., observații nepublicate). În mod colectiv, aceste rezultate sugerează că nivelurile susținute de oxidare a acizilor grași prin PPARα și potențial PPARδ ar putea îmbunătăți semnificativ unii parametri metabolici, dar cu potențiale efecte dăunătoare asupra mușchilor și ficatului.

S-a propus că efectele dăunătoare ale oxidării susținute a acizilor grași rezultă din producerea de specii reactive de oxigen produse în timpul oxidării peroxizomale și mitocondriale a acizilor grași. Prima etapă de limitare a ratei peroxizomului β-oxidarea, ACO, generează peroxid de hidrogen în timpul oxidării acil-CoAs. S-a raportat că nivelurile de peroxid de hidrogen sunt semnificativ crescute în inima PPAR cardiac-specificα șoarecii transgenici și acest efect se agravează la o dietă bogată în grăsimi, unde substraturile pentru oxidarea acizilor grași sunt mai abundente [76]. În mod similar, oxidarea acizilor grași prin mitocondrie β-oxidarea a fost asociată cu o producție crescută de specii reactive de oxigen (ROS), deoarece acizii grași cu lanț lung oferă echivalenți reducători care alimentează lanțul de transport al electronilor.

Recent, conceptul de oxidare incompletă a acizilor grași a apărut ca o altă explicație potențială pentru tulburările metabolice induse de oxidarea acizilor grași. S-a propus că obezitatea are ca rezultat o încărcare excesivă de acizi grași asupra mitocondriilor provocând acumularea de intermediari incomplet oxidați, inclusiv esteri de acilcarnitină, în timp ce scade nivelurile de metaboliți ai ciclului acidului tricarboxilic (TCA) [79]. Mecanismul exact care duce la tulburări metabolice este încă necunoscut și rămâne de stabilit dacă esterii acilcarnitinei induc direct rezistența la insulină și tulburările metabolice.

3.4. Cerințe privind studiul de siguranță, unice pentru biologia PPAR și dezvoltarea medicamentelor

PPAR gamma (TZDs) și alfa (fibrați) agoniști au fost folosiți de mai mulți ani pentru a trata pacienții cu diabet zaharat de tip 2, respectiv dislipidemici. TZD-urile (Avandia și Actos) sunt foarte bine caracterizate la rozătoare și la oameni și duc la îmbunătățiri semnificative ale sensibilității la insulină și la controlul glicemic, dar sunt asociate cu creșteri ale greutății corporale și cu retenție de lichide care pot exacerba insuficiența cardiacă congestivă. Datoriile asociate cu PPARγ agoniștii sunt observați la un număr mic, dar semnificativ de pacienți și sunt foarte strâns legați de eficacitatea lor, deoarece reducerea HbA1c este direct corelată cu creșterea în greutate corporală [80]. PPARγ-creșterea în greutate asociată și pasivele de retenție de lichide sunt bine înțelese și pot fi inversate prin întreruperea administrării medicamentului sau prin tratarea cu diuretice.

Indiferent dacă efectele cardiovasculare ale rosiglitazonei și pioglitazonei sunt confirmate sau nu în urma studiilor clinice, aceste descoperiri recente au schimbat modul în care agențiile de reglementare analizează și aprobă medicamentele și proteinele terapeutice pentru tratamentul T2D. La începutul acestui an, FDA și-a publicat proiectul de îndrumare pentru dezvoltarea de noi terapii împotriva diabetului. Ghidul afirmă că, în absența semnalului cardiovascular, studiile cardiovasculare pe termen lung ar putea fi efectuate după aprobare într-un interval de timp rezonabil [93]. Cu toate acestea, studiile cu rezultate mari ar trebui efectuate înainte de depunerea dosarelor de reglementare pentru medicamentele care prezintă dovezi clinice sau clinice ale riscului cardiovascular crescător [93].

4. Rezumat și perspective

Obezitatea și tulburările asociate sunt boli grave care afectează milioane de oameni din întreaga lume. Opțiunile terapeutice oferite în prezent oferă o eficacitate limitată și sunt asociate cu câteva efecte secundare grave. În ciuda provocărilor semnificative asociate cu dezvoltarea lor, modulatorii PPAR sunt potențiale noi terapii ale obezității care ar putea oferi nu numai oportunități de gestionare a greutății, ci și ameliorarea tulburărilor asociate prin corectarea cauzelor rezistenței la insulină și a dislipidemiei. PPAR care vizează moleculeδ, singur sau în combinație cu alte PPAR, oferă avantaje semnificative ca PPARδ pare a avea efecte cardioprotectoare benefice la rozătoare prin modularea utilizării combustibilului pe lângă efectele sale antiinflamatorii și lipidice. Rămâne de stabilit dacă astfel de terapii cu modulare a greutății vor fi relevante pentru oameni și, în cele din urmă, aprobabile de către agențiile de reglementare.

Referințe