Catherine F. Moore

un Laborator al Tulburărilor Dependente, Departamentele de Farmacologie și Terapie Experimentală și Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA

b Program de absolvent pentru neuroștiințe, Facultatea de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA

Gabrielle S. Schlain

un Laborator al Tulburărilor Dependente, Departamentele de Farmacologie și Terapie Experimentală și Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA

Samantha Mancino

un Laborator al Tulburărilor Dependente, Departamentele de Farmacologie și Terapie Experimentală și Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA

Valentina Sabino

un Laborator al Tulburărilor Dependente, Departamentele de Farmacologie și Terapie Experimentală și Psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA

Pietro Cottone

un laborator de tulburări de dependență, departamente de farmacologie și terapie experimentală și psihiatrie, Școala de Medicină a Universității Boston, Boston, MA, SUA

Abstract

1. Introducere

Comportamentul alimentar maladaptativ este frecvent observat în unele forme de obezitate și în anumite tulburări de alimentație, cum ar fi tulburarea de consum excesiv (BED), precum și dependența alimentară recent propusă (American Psychiatric Association, 2013; Davis, 2013; de Zwaan, 2001; Gearhardt et. al., 2009; Moore și colab., 2017c; Schulte și colab., 2015). Un contribuitor major la ipoteza creșterii obezității și a tulburărilor alimentare este eficacitatea ridicată a întăririi alimentelor gustoase (adică a alimentelor bogate în zaharuri și/sau grăsimi), care este responsabilă pentru o creștere a consumului (Avena și Gold, 2011; Berthoud, 2012; Gearhardt și colab., 2011; Moore și colab., 2017b; Morris și colab., 2015). Mai mult, indivizii vor recurge adesea la dietă sau la limitarea aportului alimentar la alimente cu conținut scăzut de calorii, „sigure”, care sunt în general mai puțin gustabile decât alimentele bogate în calorii și se vor abține de la alimentele „interzise” cu conținut ridicat de calorii și gust mare (Hofmann și colab., 2014; Mela, 2001). În cele din urmă, cei care țin dietă sau se abțin de la mâncarea plăcută vor reveni la alimentele cu plăcere ridicată (Pankevich și colab., 2010). Ca rezultat, o istorie a dietei prezintă alternanțe repetate și discrete în aportul de alimente „sigure” cu alimente extrem de plăcute, bogate în grăsimi și/sau zahăr (Laessle și colab., 1989; Mela, 2001; Polivy și Herman, 1985 ). Astfel, un istoric al dietei este recunoscut ca un factor major de risc pentru dezvoltarea obezității, precum și a tulburărilor alimentare (Dulloo și Montani, 2015; Lowe și colab., 2013).

Laboratorul nostru a folosit anterior o paradigmă experimentală pentru a imita atât consumul excesiv, cât și dieta, prin accesul alternativ la o dietă foarte plăcută la șobolani (Blasio și colab., 2014a; Dore și colab., 2014). În acest model, pe parcursul ciclurilor de 3 zile, animalele primesc acces alternativ la o dietă de control chow (2 zile) și la o dietă bogată în zaharoză, foarte gustabilă (1 zi) (Blasio și colab., 2014a; Dore și colab., 2014 ). Acest model și alte modele de dietă gustativă la șobolani au condus la mai multe progrese în înțelegerea mecanismelor psihocomportamentale și neurofarmacologice ale alimentației dezordonate. Cu toate acestea, la șoareci, validarea modelelor comportamentale de alternare a dietei este mai puțin dezvoltată. Odată caracterizate, paradigmele comportamentale relevante din punct de vedere clinic pot fi combinate cu numeroasele și ușor accesibile tehnologii genetice disponibile pentru șoareci (de exemplu, modelele knockout/knockin, liniile Cre-recombinază, liniile transgenice). Astfel, primul obiectiv al acestui studiu a fost testarea validității feței a unui model de acces intermitent cu bicicleta la alimente gustoase la șoareci.

Mai multe sisteme de neurotransmițători au fost identificate ca ținte farmacoterapeutice pentru obezitate și alimentație dezordonată, inclusiv sisteme de receptori opioizi, canabinoizi-1 (CB1) și sigma-1 (Sig-1). La modelele de șobolani cu alimentație dezordonată, antagonismul receptorilor de mai sus este capabil să reducă consumul excesiv de alimente plăcute (Blasio și colab., 2014b; Cottone și colab., 2012; Dore și colab., 2014). Astfel, un obiectiv secundar al acestui studiu a fost de a evalua validitatea convergentă a modelului de alternare a dietei la șoareci prin evaluarea efectelor pretratării cu naltrexonă, un antagonist al receptorilor opioizi, SR141716A, un antagonist al receptorului CB1/agonist invers și BD-1063, un antagonist al receptorului Sig-1 la consumul de alimente plăcut.

2. Materiale și metode

2.1 Subiecți

Șoarecii masculi C57Bl/6J (N = 73), (la 7 săptămâni la sosire, laboratorul Jackson) cu o greutate de 22-29 g, au fost adăpostiți singuri în cuști de plastic, acoperite cu sârmă (16,76 cm × 27,94 cm × 12, 32 cm) pe un ciclu de lumină inversă de 12 ore (luminile stinse la ora 10:00), într-un vivariu cu umiditate (60%) și temperat controlat (22 ° C), aprobat de AAALAC. Șoarecii au avut acces la alimente și apă ad libitum în orice moment, cu excepția cazului în care se prevede altfel. Toate protocoalele experimentale utilizate în acest studiu au aderat la National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and the Principles of Laboratory Animal Care și au fost aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor din campusul medical al Universității din Boston.

2.2 Mancarea

Chow pe bază de porumb (Teklad Global Diet 2918 (44,2% carbohidrați, 6,2% grăsimi, 18,6% proteine, energie metabolizabilă 3,1 cal/g; Harlan, Indianapolis, IN) a fost folosit ca dietă de control. O ciocolată extrem de plăcută și complet nutrițională, ciocolată -dieta aromatizată, bogată în zaharoză, pe bază de AIN-76A, comparabilă în macronutrienți și densitate de energie cu dieta chow (Formula 5TUL: 66,7% carbohidrați, 12,7% grăsimi, 20,6% proteine, energie metabolizabilă 3,44 cal/g; TestDiet, Richmond, IN), a fost folosit ca dietă experimentală.

2.3 Ciclism dietetic gustativ

2.4 Droguri

Antagonistul receptorului opioid naltrexonă [(5a) -17- (Ciclopropilmetil) -4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona clorhidrat] a fost solubilizat imediat înainte de tratament în soluție salină filtrată izotonică (0,9%) al. 2000) și administrat intraperitoneal (0,1 mg/kg, 10 mg/kg, 30 min pretratament). Dozele alese și timpul de pretratare s-au bazat pe literatura anterioară (Escher și Mittleman, 2006; Moslehi și colab., 2014; Stafford și colab., 2015).

Antagonistul receptorului CB1/agonist invers SR141716A [rimonabant sau 5- (4-clorfenil) -1- (2,4-dicloro-fenil) -4-metil-N- (piperidin-1-il) -1H-pirazol-3 -carboxamidă clorhidrat] a fost solubilizată imediat înainte de tratament într-un amestec 18: 1: 1 de soluție salină: etanol: cremofor așa cum sa determinat anterior (Dore și colab., 2014) și administrat intraperitoneal (0, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 min pretratament). Dozele alese și timpul de pretratare s-au bazat pe literatura anterioară (Dol-Gleizes și colab., 2009; Duarte și colab., 2004; Ward și colab., 2007; Wiley și colab., 2005).

Antagonistul receptorului Sig-1 BD-1063 × 2HBr sare (1- [2- (3,4-diclorfenil) etil] -4-metilpiperazină dihidrobromură]) a fost solubilizat imediat înainte de tratament în soluție salină filtrată izotonică (0,9%) și colab. ., 2013) și administrat intraperitoneal (0, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 15 min pretratament). Dozele alese și timpul de pretratare s-au bazat pe literatura anterioară (Brammer și colab., 2006; Liu și colab., 2005; Liu și Matsumoto, 2008; Nguyen și colab., 2014).

2.5 Efectele tratamentului farmacologic asupra consumului excesiv de alimente gustoase

Într-un grup separat de șoareci cu antecedente de paradigmă intermitentă pentru accesul la dieta gustativă, Naltrexone, SR141716A și BD-1063 au fost administrate în modele pătrate latine subiect (N = 24 per grup). După ce s-a stabilit aportul alimentar stabil la prima oră, tratamentele medicamentoase au avut loc la minimum 3 zile distanță pentru dozele aceluiași medicament și la o distanță minimă de 5 zile între diferite medicamente. După administrarea medicamentului și o perioadă de pretratare în care alimentele au fost reținute, șoarecilor li s-a permis accesul la o cantitate pre-cântărită, fie de chow, fie de o dietă plăcută. Aportul alimentar a fost măsurat din nou 1 oră mai târziu. Greutățile corporale au fost înregistrate la momentul administrării medicamentului și 24 de ore mai târziu pentru a evalua efectele medicamentului asupra greutății corporale.

2.6 Analize statistice

3.2 Efectele alternării dietei asupra escaladării consumului de alimente gustoase la șoareci Chow/gustoși

Șoarecii Chow/Palatable și-au crescut aportul de alimente în prima oră de acces reînnoit pe parcursul a 10 cicluri succesive [Cycle × Diet Group: F (9.207) = 7.78, p Figura 2]. De la prima introducere a dietei gustative Șoarecii gustativi/gustativi au consumat mai multe alimente decât șoarecii Chow/Chow în prima oră de acces [t (23) = -2,72, p Figura 3A]. Reducerea consumului de alimente gustabile de către naltrexonă a fost dependentă de doză; deoarece doza de 10 mg/kg a redus în continuare aportul comparativ cu doza de 1 mg/kg. Naltrexona nu a afectat aportul standard de chow la șoarecii Chow/Chow.

alternanței

3.4 Efectele SR141716A asupra consumului de alimente și asupra creșterii în greutate corporală

Pre-tratamentul cu SR141716A a redus semnificativ consumul de alimente gustoase la șoareci Chow/Palatable în prima oră [Diet Group × Doză: F (2,44) = 11,66, p Figura 3B]. Mai mult, șoarecii Chow/Palatable tratați cu doza de 3 mg/kg și 10 mg/kg au consumat o cantitate egală de alimente ca șoarecii Chow/Chow în condiții de vehicul, indicând o blocadă completă a consumului excesiv. Ambele doze de SR141716A au redus la fel de eficient aportul de alimente gustabile la șoarecii Chow/Palatable. Tratamentul SR141716A nu a afectat aportul de chow la șoarecii Chow/Chow.

3.5 Efectele BD-1063 asupra consumului de alimente și asupra creșterii în greutate corporală

Pre-tratamentul cu BD-1063 a redus semnificativ consumul de alimente gustoase la șoareci Chow/Palatable în prima oră de acces [Doză × Grup de dietă: F (2,44) = 18,41, p Figura 3C]. În timp ce pretratarea de 10 mg/kg BD-1063 nu a redus semnificativ aportul de alimente plăcute, pretratarea cu 30 mg/kg a dus la o reducere semnificativă a aportului comparativ cu condițiile vehiculului (p Figura 3F Doză × Dieta grup: F (2,44) = 0,22, ns].

4. Discutie

Adaptările de alimentare între faze au fost însoțite de modele oscilante similare în schimbarea greutății corporale și eficiența alimentării. În special, în timpul săptămânilor inițiale ale ciclului de dietă, greutatea corporală cumulată și eficiența hranei pentru șoarecii Chow/Palatable au fost semnificativ mai mari decât martorii Chow/Chow. Cu toate acestea, aceste diferențe au scăzut încet în timp, astfel încât cele două grupuri experimentale nu au diferit în ceea ce privește greutatea corporală cumulată și eficiența hranei, începând cu săptămâna 7 și respectiv săptămâna 4.

În timp ce rezultatele prezentate aici folosind modelul actual al șoarecilor de alternare a dietei reproduc bine observațiile anterioare la modelele de șobolani, este de asemenea important să subliniem unele diferențe importante între cele două specii. Într-adevăr, în timp ce modificările consumului de alimente, greutatea corporală și eficiența hranei pentru animale la șobolan s-au dovedit a se dezvolta lent și progresiv pe parcursul a câteva săptămâni de alternare a dietei (Blasio și colab., 2014a; aici, la șoareci, am observat că modificările consumului de alimente, ale greutății corporale și ale eficienței hranei la șoarece au fost robuste de la primele schimbări în dietă (fie chow la gust, fie plăcut la chow). Aceste rezultate sugerează că rezultatele comportamentale ca răspuns la schimbările în gustul alimentelor se dezvoltă mai energic și mai rapid la șoareci decât la șobolani. În plus, am observat că aportul alimentar cumulat global este mai mare la șoarecii Chow/Palatable de la începutul ciclului de dietă. De obicei, nu se observă diferențe în aportul cumulativ din cauza hiperfagiei dietei gustoase fiind anulată de hipofagia dietei chow (Dore și colab., 2014).

Naltrexona, un antagonist al receptorilor opioizi, a redus selectiv și dependent de doză aportul alimentar gustabil la șoarecii Chow/Palatable, fără efecte asupra greutății corporale în niciunul dintre grupuri. Aceste rezultate sunt în concordanță cu observațiile anterioare, care arată că pretratarea cu naltrexonă în funcție de doză reduce consumul excesiv la șobolani (Apfelbaum și Mandenoff, 1981; Blasio și colab., 2014b). Aceste efecte sunt în mod tipic (Apfelbaum și Mandenoff, 1981; Rao și colab., 2008), deși nu întotdeauna (Blasio și colab., 2014b), selective pentru dietele foarte plăcute și se crede că naltrexona își exercită efectele prin reducerea proprietăților hedonice. . of food (Giuliano și Cottone, 2015; Kelley și colab., 2002; Le Merrer și colab., 2009; Taha, 2010). Naltrexonă și alți antagoniști ai receptorilor opioizi au fost investigați la populațiile clinice, cu efecte promițătoare asupra reducerii aportului de alimente și a răspunsurilor hedonice la alimentele plăcute (de Zwaan și Mitchell, 1992; Ziauddeen și colab., 2013). În prezent, naltrexona este un agent farmacoterapeutic aprobat pentru obezitate utilizat în combinație cu bupropion, un inhibitor al recaptării norepinefrinei/dopaminei (Narayanaswami și Dwoskin, 2017). Medicamentele receptorilor de mu-opioizi au fost studiate pe larg pentru modularea proprietăților hedonice ale mai multor medicamente de abuz atât la oameni (Gianoulakis, 2004; Schmitz și colab., 2001; Volpicelli și colab., 1992), cât și la animale (Giuliano și colab., 2013; Moore și Lynch, 2015; Sabino și colab., 2007).

SR141716A, un antagonist/agonist invers al receptorului CB1, de asemenea, a blocat selectiv consumul excesiv de alimente gustoase la șoareci Chow/Palatable; deși greutatea corporală a fost redusă în funcție de doză atât la șoarecii Chow/Chow, cât și la Chow/Palatable. Aceste observații sunt în concordanță cu modelele de ciclism dietetic gustos la șobolani (Dore și colab., 2014), unde tratamentul SR141716A a redus, de asemenea, consumul excesiv în prima oră de acces reînnoit la alimente gustabile și a redus creșterea în greutate corporală. SR141716A a fost investigat pentru efectele sale anti-obezitate (Christensen și colab., 2007), deși a fost retras de pe piață pentru efecte secundare psihiatrice severe, inclusiv anxietate crescută și dispoziție deprimată, efecte care au fost recapitulate în modele de șobolani cu tulburări (Blasio și colab., 2013; Blasio și colab., 2014a). Antagoniștii CB1/agoniștii inversi, inclusiv SR141716A, sunt, de asemenea, investiți pentru potențialul lor terapeutic în tratarea altor forme de dependență (Henderson-Redmond și colab., 2016; Le Foll și Goldberg, 2005), deoarece s-a demonstrat că modulează o varietate . comportamentelor induse de droguri dependente, cum ar fi cocaina (Marinho și colab., 2015; Mereu și colab., 2015), etanol (Economidou și colab., 2006) și nicotină (Cohen și colab., 2005; Le Foll și Goldberg, 2004).

Pre-tratamentul cu antagonistul receptorului Sig-1 BD-1063 a redus, de asemenea, în mod selectiv consumul excesiv al grupului de diete Chow/Palatable la cea mai mare doză testată. Rezultatele noastre sunt în acord cu observația anterioară conform căreia pretratarea cu BD-1063 a indus o reducere selectivă, dependentă de doză, a consumului de alimente plăcute la șobolani bingeing (Cottone și colab., 2012). Deși nu a fost încă testat la om, antagonismul receptorului Sig-1 este o țintă terapeutică promițătoare pentru alimentația compulsivă (Cottone și colab., 2012), precum și alcoolul (Sabino și Cottone, 2016; Sabino și colab., 2011; Sabino și colab. ., 2009a; Sabino și colab., 2009b; Valenza și colab., 2016) și consumul de droguri (Hiranita și colab., 2010; Nguyen și colab., 2005; Sabino și colab., 2017; Takahashi și colab., 2000 ).

Efectele tratamentelor farmacologice ale naltrexonei, SR171416A și BD-1063 asupra consumului excesiv de alimente plăcute în acest model de șoarece de dietă plăcută, le reflectă pe cele observate în modelele de șobolani legate de alimentația dezordonată (Blasio și colab., 2014b; Cottone și colab. ., 2012; Dore și colab., 2014). Experimentele prezentate aici au evaluat răspunsul acut la tratamentul medicamentos și au fost necesare studii suplimentare cu privire la efectele administrării cronice pentru a investiga în continuare potențialul terapeutic al acestor medicamente în tratarea comportamentului alimentar dezordonat. Rezultatele prezentului studiu sugerează validitatea convergentă la șoareci și modele de șobolani, susține utilitatea acestei paradigme la șoareci pentru studierea ulterioară a mecanismelor farmacologice și neurobiologice ale hiperfagiei și obezității.

5. Concluzii

În rezumat, experimentele noastre oferă dovezi pentru un model nou de alternanță gustativă a dietei la șoareci, care prezintă o față puternică și o validitate convergentă. Rafinarea repertoriului preclinic al modelului animal reprezintă un aspect critic în imitarea complexității alimentației dezordonate, precum și furnizarea de instrumente eficiente pentru screeningul țintelor farmacologice noi (Moore și colab., 2017a).