Matthew DW Piper, William Mair, Linda Partridge, Counting the Calories: The Rol of Specific Nutrients in Extension of Life Span by Restriction Food, The Journals of Gerontology: Series A, Volume 60, Issue 5, May 2005, Pages 549-555, https://doi.org/10.1093/gerona/60.5.549

nutrienților

Abstract

Reducerea consumului de alimente fără subnutriție extinde durata de viață în multe organisme diferite. Majoritatea lucrărilor în acest domeniu au fost efectuate la rozătoare, unde s-a demonstrat că atât restricționarea accesului la întreaga dietă, cât și restricționarea componentelor dietetice individuale pot provoca prelungirea duratei de viață. Astfel, pentru informații despre modul de acțiune al acestei intervenții, este de mare interes să se investigheze aspectele dietei care sunt critice pentru extinderea duratei de viață. Studii suplimentare cu privire la mecanismele modului în care componentele alimentare modifică durata de viață sunt bine adaptate organismului model Drosophila melanogaster datorită duratei sale scurte de viață și ușurinței de manipulare și izolare. Prin urmare, rezumăm aspectele practice ale implementării restricției alimentare în acest organism, precum și subliniem progresele majore deja realizate. Delimitarea componentelor nutriționale care sunt critice pentru extinderea duratei de viață va ajuta la dezvăluirea mecanismelor prin care funcționează.

Aportul de substanțe nutritive are efecte profunde asupra dezvoltării, fertilității și longevității. Se crede că cantitatea ingerată a unei diete nutriționale adecvate dictează un compromis între capacitatea de a susține o creștere viguroasă sau o fertilitate ridicată, pe de o parte, și dezvoltarea patologiilor legate de vârstă care determină durata vieții pe de altă parte (1). ). Astfel, se pare că factorii care contribuie la succesul reproductiv al unui organism în fața concurenței sunt chiar lucrurile care contribuie la declinul acestuia odată cu vârsta. Munca teoretică (1-4) și studiile empirice (5-9) care au examinat acest compromis oferă un cadru evolutiv pentru studiul relației dintre nutriție și durata de viață.

Restricția dietetică (DR) pare a fi un modulator cu adevărat „public” al duratei de viață (10), deoarece s-a demonstrat că crește longevitatea în organisme variind de la drojdie (11, 12), diferite nevertebrate (6, 13) și rozătoare 14 ) primatelor, unde datele preliminare indică faptul că are rezultate pozitive (15-18). Deși conservarea fenotipului de longevitate se întinde pe distanța evolutivă de la organismele unicelulare la mamifere, se știe puțin despre mecanismele care leagă dieta și durata de viață a diferitelor specii. Pentru progresul realizat în acest domeniu, considerăm că este important ca două criterii să fie îndeplinite în studiile DR: 1) se demonstrează că protocoalele funcționează în cadrul compromisurilor evolutive descrise mai sus, astfel încât la nivelul consumului de alimente pentru o longevitate crescută (restricționat), fecunditatea și/sau creșterea sunt reduse în mod coordonat, demonstrând că animalele cu viață relativ scurtă (complet hrănite) sunt susceptibile de a avea o capacitate evolutivă crescută; și 2) dietele sunt bine definite. Aceste reguli permit manipulărilor dietetice să fie legate de răspunsuri fiziologice specifice care ar trebui să ne informeze despre mecanismele prin care dieta afectează riscul de deces.

Fundal

Caracteristici ale extinderii duratei de viață induse de reducerea alimentelor

DR a fost stabilit ca o metodă robustă și repetabilă pentru prelungirea duratei de viață a rozătoarelor. O gamă largă de restricții nutriționale de la 33% la 80% din aportul ad libitum a fost utilizată pentru a extinde durata de viață medie și maximă a rozătoarelor (19). De asemenea, este de mare interes faptul că calitățile care promovează longevitatea consumului redus de alimente s-au dovedit a fi eficiente atunci când regimul este administrat post-dezvoltare, indicând faptul că efectele protectoare ale reducerii alimentelor pot fi dobândite mai târziu în viață și nu apar neapărat la costul dezvoltării întârziate (7, 23-25).

Este posibil ca cea mai izbitoare caracteristică a duratei de viață prin reducerea consumului de alimente să fie întârzierea apariției unei game largi de patologii legate de vârstă. Se consideră că întârzierea apariției bolilor rozătoarelor, cum ar fi nefropatia cronică, cardiomiopatia și neoplazia, stau la baza amplorii impactului DR asupra duratei de viață, care este de obicei crescută la animalele restricționate cu 40% -50% atât pentru mediană, cât și pentru maximă (26, 27). Astfel, semnele distinctive ale extinderii duratei de viață induse de DR sunt eficacitatea sa în prevenirea unei game largi de boli și efectul său substanțial asupra duratei de viață.

Restricție calorică sau DR?

Termenul „restricție de calorii” (CR) a câștigat o utilizare obișnuită pentru a eticheta extinderea duratei de viață prin reducerea alimentelor. Cu toate acestea, termenul este adesea folosit fără o referință clară la ceea ce descrie de fapt. Credem că clarificarea acestei referințe evidențiază necesitatea unei utilizări mai mari a termenului „restricție dietetică” pentru a descrie intervențiile de reducere a alimentelor care extind durata de viață după criteriile descrise mai sus.

Există două modalități posibile de definire a CR care au semnificații distincte și neintercambiabile. Acestea sunt: ​​1) descrierea conținutului teoretic de energie al unei diete; și 2) să descrie energia efectivă biologic utilizabilă într-o dietă. Această distincție este importantă de făcut, deoarece ultimul termen poate oferi informații despre mecanismele fiziologice prin care dieta afectează durata de viață, în timp ce primul termen nu poate. Astfel, rapoartele publicate care descriu efectele reducerii caloriilor folosind prima definiție trebuie interpretate extrem de conservator atunci când se trag concluzii mecaniciste. Acest lucru este evident după ce am analizat în continuare semnificația celor două definiții.

Conținutul teoretic de energie al unei diete

Conținutul teoretic de calorii al alimentelor utilizate în literatură este derivat din studii de calorimetrie a bombelor, modificate prin date derivate empiric (28). Acest lucru permite o abordare formulată a designului alimentelor care atribuie carbohidraților și proteinelor o valoare de 4 kcal/g și grăsimile 9 kcal/g. Trebuie subliniat faptul că această definiție stă la baza afirmării, în cea mai mare parte a literaturii, că animalele supuse diferitelor tratamente ingerează calorii zilnice și pe viață egale sau inegale [pentru exemple, a se vedea schemele de dietă în (26, 27, 29)].

Folosind această definiție, există multe studii care demonstrează o corelație între aportul zilnic redus de calorii și prelungirea duratei de viață (24, 25, 30-33). Cu toate acestea, pentru ca termenul CR să fie valid în acest sens, trebuie să existe o relație obligatorie între conținutul teoretic de calorii al dietei și fenotipul longevității. Există mai multe studii care arată că acest lucru nu este cazul (24, 27, 34-40). În ciuda îngrijorării că, în mai multe dintre aceste cazuri, criteriile complete prezentate mai sus pentru efectul caracteristic „CR” asupra duratei de viață nu au fost îndeplinite, altele dintre acestea îndeplinesc aceste criterii și o fac prin ingestia de diete în care aporturile zilnice de calorii nu au fost reduse. . Astfel, „restricție dietetică” este un termen mai adecvat pentru a descrie intervenția prin această definiție.

Energia reală biologic utilizabilă într-o dietă

Cuantificarea substanțelor nutritive reale, accesibile biologic într-o dietă este extrem de dificil de realizat. Acest lucru se datorează faptului că determinarea sa implică proceduri experimentale complexe, iar valoarea în sine depinde de echilibrul nutrițional al alimentelor, precum și de fiziologia animalului (care este influențată de genotip, vârstă și diferite aspecte ale mediului). Astfel, substanțele nutritive care pot fi utilizate biologic într-o dietă sunt diferite pentru fiecare organism și variază pe parcursul vieții unui animal. Acest punct a fost recunoscut anterior și bine făcut de Payne (41) în ceea ce privește conținutul de proteine ​​biologic utilizabil din diete și de Weindruch și Walford (19) în cartea lor intitulată în mod corespunzător „Retardul îmbătrânirii și bolilor prin restricție dietetică” Având în vedere dificultățile de constatare a energiei reale utilizabile biologic într-o dietă, credem, de asemenea, că termenul „restricție dietetică” ar trebui utilizat pentru a eticheta literatura din acest domeniu.

Restricția metioninei și extinderea duratei de viață la rozătoare

În absența informațiilor cu privire la schimbările fiziologice critice necesare pentru o viață mai lungă, este posibil ca restricția metioninei și reducerea alimentelor întregi să funcționeze prin aceleași căi mecanice sau diferite pentru a prelungi viața. Astfel, există posibilitatea intrigantă ca componentele alimentare să afecteze fiziologia în multe moduri pentru a promova longevitatea. Pentru a elucida aceste diferențe sau similitudini, este necesară o analiză cuprinzătoare a componentelor alimentare care pot afecta durata de viață fără malnutriție. Acest lucru ar trebui să conducă la o mai bună înțelegere a interacțiunii dintre fiziologie și determinarea duratei de viață.

D. melanogaster ca M odel pentru S tudies pe I nteracțiunea B între DR și L ife S pan

O caracterizare completă a componentelor alimentelor care sunt importante pentru prelungirea duratei de viață de către DR va necesita mult mai multe experimente în care combinațiile de nutrienți sunt modificate. Astfel de ecrane sunt potrivite în mod ideal pentru a lucra cu organisme model precum Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans și D. melanogaster, datorită duratei lor scurte de viață și ușurinței de izolare și manipulare.

Studiile cu drojdie au avut un impact semnificativ asupra câmpului de îmbătrânire, deoarece există protocoale DR bazate atât pe reducerea substanțelor nutritive din mediu, cât și pe mutațiile genelor individuale. Mai mult, studiile mecaniciste au fost ajutate de faptul că organismul este deosebit de propice abordărilor de biologie moleculară la nivel de genom. Cu toate acestea, relevanța îmbătrânirii replicative cu o singură celulă față de cea din organismele multicelulare diferențiate este discutabilă și cel puțin unul dintre factorii genetici considerat a fi un determinant esențial al duratei de viață (42) este aparent specific drojdiei. Mai mult, S. cerevisiae are un metabolism energetic atipic în comparație cu organismele superioare, deoarece va iniția preferențial catabolism anaerob, fermentativ al zahărului, în loc de metabolism respirator, în prezența glucozei ridicate (43). Această constatare în S. cerevisiae complică interpretările modului în care dieta afectează fiziologia pentru a modifica durata de viață.

S-a demonstrat că DR extinde durata de viață în D. melanogaster într-un mod care este conform ipotezei de compromis evolutiv (6). Mai mult, populațiile mari de indivizi pot fi selectate relativ ușor, ceea ce ajută la analize demografice și au fost dezvoltate rețete media definite cu precizie (47-49). Spre deosebire de drojdie și viermi, generarea de deranjamente genetice nu este o problemă banală, deși există stocuri mari de mutanți disponibili public. Acestea fac posibilă studierea mecanismelor DR folosind D. melanogaster atât la nivelul componentelor alimentare critice pentru efectele sale, cât și prin interacțiunea dintre componentele dietetice și genotipul muștei. Aceste atribute fac astfel din D. melanogaster cel mai potrivit dintre organismele model de scurtă durată în care să studieze efectele componentelor dietetice asupra duratei de viață.

Determinarea limitelor pentru DR în D. melanogaster

Mai multe studii nu au definit limitele pentru DR în acest mod înainte de a fi întreprinse investigațiile. Acestea sunt exemplificate de articole care raportează salvarea duratei scurte de viață (probabil din cauza malnutriției legate de foamete) prin creșterea concentrației unora sau a tuturor componentelor alimentelor (53-55), precum și a celor care raportează o scădere a duratei de viață a animalelor mutate la mai puțină mâncare, cauzată probabil de efectele negative ale introducerii malnutriției (56). Trebuie remarcat faptul că concentrația alimentară la care vârfurile duratei de viață pot diferi între sexe (57) și genotip (58). Astfel, experimentele de optimizare a duratei de viață ar trebui să fie întotdeauna efectuate ca un precursor pentru a lucra investigând efectele DR. Lipsa optimizării alimentelor pentru intervențiile dietetice din (59) este probabil motivul incapacității acestor autori de a confirma durata de viață crescută prin procedura lor de reducere a alimentelor. În mod similar, efectele genotipului ar fi putut modifica răspunsul la DR în (60) care ar putea explica abolirea oricărui răspuns DR în muștele lor sir2-nul.

Așa cum este important ca concentrația alimentară să fie optimizată ca etapă preliminară a studiilor de DR, studiile privind calitatea alimentelor ar trebui concepute astfel încât să se evite malnutriția. Acest punct este ilustrat de lucrările efectuate în (61), unde efectele componentelor dietetice cum ar fi untura (grăsime de porc), picurarea (grăsimea de vită) sau untul au fost studiate pentru efectele lor ca surse de calorii pe durata de viață a D. melanogaster. Efectele de scurtare a vieții acestor aditivi derivate din carne în dieta muștelor de fructe reflectă probabil faptul că nu sunt utilizabile biologic pentru D. melanogaster, ceea ce înseamnă că animalele au fost efectiv înfometate sau otrăvite atunci când au fost plasate pe aceste medii. Cu toate acestea, fără a face referire la un indicator fiziologic de fitness, cum ar fi depunerea ouălor, această distincție nu poate fi făcută.

Dietele pentru a studia interacțiunea componentelor dietetice cu durata de viață

Majoritatea laboratoarelor folosesc o dietă semidefinită, cu drojdie ucisă, pentru cultivarea D. melanogaster, care susține creșterea și dezvoltarea viguroasă și este adecvată pentru întreținerea adulților (62, 63). Pe baza acestor cunoștințe, munca neprețuită în laboratorul Sang și colegii (47-49, 64) a descris un set de medii definite care oferă toate cerințele fiziologice pentru creșterea D. melanogaster și ouarea. Această dietă oferă posibilitatea de a diseca efectele diferitelor componente alimentare asupra duratei de viață a D. melanogaster.

Un studiu privind efectele zahărului, proteinelor, pH-ului și vitaminelor asupra longevității la adulții D. melanogaster păstrați pe medii definite (65) servește ca exemplu de unde să începeți atunci când abordați acest subiect. S-au efectuat experimente de optimizare a duratei de viață folosind diverse combinații și concentrații de componente alimentare, dar, cel mai interesant, durata de viață a fost optimizată atunci când zaharoza și cazeina au fost covariate într-un fond alimentar complet altfel. S-a găsit un vârf de durată de viață pentru ambele componente. Din păcate, acest studiu nu a examinat fecunditatea și, prin urmare, nu are referința pentru un succes reproductiv îmbunătățit pe viață al animalelor relativ de scurtă durată în concentrații mai mari de nutrienți. Cu toate acestea, acest studiu ilustrează faptul că, la fel ca la mamifere, atât componentele carbohidraților, cât și cele proteice ale dietei pot fi importante pentru determinarea duratei de viață la D. melanogaster.

M ecanisme de către care DR E xtenden te L ife S pan — O notă cu privire la evoluțiile R ecențiale și considerațiile

Investigațiile asupra mecanismelor prin care DR extinde durata de viață constau în principal din studii asupra markerilor de daune probabili care se cred că se acumulează odată cu vârsta, a căror ameliorare este, prin urmare, un mecanism candidat pentru prelungirea duratei de viață de către DR. Această abordare își are originea în ideea că, în perioadele de dificultăți nutriționale, investiția resurselor în întreținerea somatică vine în detrimentul reproducerii, situație care este inversată atunci când nutrienții devin abundenți (1). Deoarece acest răspuns este păstrat printre eumetazoa, este tentant să credem că mecanisme omoloage funcționează în fiecare organism. Cu toate acestea, deși răspunsul longevității la DR este păstrat, este important să ne întrebăm dacă mecanismele de bază sunt aceleași. Acest lucru necesită testarea riguroasă a oricăror perspective mecaniciste între sistemele model. Mai jos, evidențiem progresele importante din studiile asupra nevertebratelor în mecanismele prin care funcționează DR care rămân de testat pe modele de mamifere.

Concluzie

Editor de decizii: James R. Smith, dr

Relația dintre durata de viață, concentrația alimentelor și succesul reproducerii pe toată durata vieții (utilizat ca indicator de fitness) pe suportul standard de zahăr/drojdie (SY). Durata medie de viață maximă la o diluție alimentară mai mică decât cea necesară pentru depunerea maximă a ouălor pe toată durata de viață (comparați 0,5 SY cu 1,5 SY). Aceste date ilustrează limitele superioare și inferioare pentru o alimentație bună, în cadrul cărora ar trebui aplicate protocoalele de restricție dietetică. Figura adaptată din (6). Cercurile deschise reprezintă producția de ouă; cercurile închise reprezintă durata medie de viață. Concentrații alimentare SY - 1SY conține pe litru de apă: 100 g drojdie uscată autolizată, 100 g zaharoză, 27 g agar, 30 ml Nipagin (100 g/L) și 3 ml acid propionic

Relația dintre durata de viață, concentrația alimentelor și succesul reproductiv pe viață (utilizat ca indicator de fitness) pe suportul standard de zahăr/drojdie (SY). Durata medie de viață maximă la o diluare alimentară mai mică decât cea necesară pentru depunerea maximă a ouălor pe toată durata de viață (comparați 0,5 SY cu 1,5 SY). Aceste date ilustrează limitele superioare și inferioare pentru o alimentație bună, în cadrul cărora ar trebui aplicate protocoalele de restricție dietetică. Figura adaptată din (6). Cercurile deschise reprezintă producția de ouă; cercurile închise reprezintă durata medie de viață. Concentrații alimentare SY - 1SY conține pe litru de apă: 100 g drojdie uscată autolizată, 100 g zaharoză, 27 g agar, 30 ml Nipagin (100 g/L) și 3 ml acid propionic

Efectul acut al dietei asupra mortalității la Drosophila melanogaster. Muștele de sex feminin comutate între condițiile de restricție alimentară completă și de restricție dietetică (DR) adoptă traiectoria mortalității controlului neschimbat în 48 de ore de la inițierea tratamentului. Figura adaptată din (67). Linia verticală gri reprezintă timpul de comutare

Efectul acut al dietei asupra mortalității la Drosophila melanogaster. Muștele de sex feminin comutate între condițiile de restricție alimentară completă și de restricție dietetică (DR) adoptă traiectoria mortalității controlului neschimbat în 48 de ore de la inițierea tratamentului. Figura adaptată din (67). Linia verticală gri reprezintă timpul de comutare

Mulțumim Wellcome Trust și BBSRC pentru finanțare. Mulțumim, de asemenea, celor care au contribuit la îmbunătățirea manuscrisului: David Gems, Alison Lloyd, Brian Merry, precum și Tracey Chapman, care au contribuit suplimentar cu date. În plus, recunoaștem contribuția celor care au discutat această lucrare cu noi la reuniunea Rank-Prize Funds și îmbunătățirile aduse de recenzorii anonimi.