Direcționarea sistemului incretină/glucagon cu agoniști

În partea I a blogului nostru am raportat despre agoniști cu receptor dual care vizează sistemul incretin/glucagon pentru a trata obezitatea și diabetul zaharat de tip 2 cu eficacitate ridicată. Până în prezent, s-a recunoscut că conceptul de direcționare combinată a receptorilor de hormoni intestinali funcționează și la oameni [1, 2]. În partea a II-a ne vom concentra asupra twincretinelor GIP și GLP-1 [3] pentru a îmbunătăți controlul glicemic și a tri-agoniștilor GLP-1/GIP/Glucagon pentru a trata obezitatea, diabetul zaharat de tip 2 și hepatosteatoza [steatohepatita nealcoolică (NASH) )]].

obezității

Familia peptidelor glucagonice [peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), peptida insulinotropă gluco-dependentă (GIP) și glucagonul]

Membrii familiei peptidelor glucagon [GLP-1, GIP și glucagon] au secvențe peptidice similare, permițând dezvoltarea unor agoniști multi-receptori cu o singură secvență [4]. Această familie a atras atenția prin distribuția lor „specifică țesutului” a receptorilor legați de incretină/glucagon, care prezintă efecte unice și joacă un rol în variația funcțiilor lor respective. Receptorii pentru GIP, GLP-1 și glucagon sunt prezenți într-o mare varietate de organe în plus față de pancreas, inclusiv în țesutul adipos, os și în creier. 50-70% din secreția de insulină după un aport de masă este un rezultat al efectului de incretină. După intervenția chirurgicală bariatrică, am aflat că îmbunătățirea metabolică a avut loc cu mult înainte de pierderea unor cantități semnificative de grăsime. Efectul incretin este semnificativ estompat în diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și restaurarea acestei semnalizări a incretinei ar putea fi eficientă ca strategie de tratament pentru diabet, obezitate și disfuncții metabolice [5, 6]. În plus, glucagonul a reapărut ca un factor semnificativ al homeostaziei glucozei și al metabolismului energetic [7]. .

Țintirea incretinelor cu twincretine

Cei doi hormoni incretinici GIP și GLP-1 co-agoniști (twincretine) prezintă similitudini și diferențe.

Secreția GIP din celulele K ale intestinului subțire este îmbunătățită ca răspuns la ingestia meselor sau glucozei [8]. În pancreas, GIP și GLP-1 împreună promovează proliferarea celulelor β și inhibă moartea celulelor, rezultând astfel creșterea masei celulelor β pancreatice, în timp ce GIP îmbunătățește răspunsul glucagonului postprandial și GLP-1 îl suprimă [9, 10]. La persoanele cu T2DM, răspunsul GIP este îmbunătățit [11], în timp ce răspunsul GLP-1 este redus în comparație cu persoanele sănătoase [12]. Deși rolul său fiziologic complet rămâne necunoscut, îmbunătățirea secreției de glucagon și afectarea secreției de insulină ca răspuns la administrarea GIP împiedică dezvoltarea terapiilor mono-GIP. Cu toate acestea, agoniștii receptorilor dual GIP și GLP-1 au demonstrat o eficacitate mai bună în ceea ce privește controlul glucozei și pierderea în greutate, cu un profil de siguranță și tolerabilitate acceptabil [3].

În os, GIP poate fi un factor critic care leagă aportul de masă și formarea osoasă [4], în timp ce GLP-1 nu are efect direct asupra metabolismului osos și inhibă resorbția osoasă indirect prin reglarea în sus a calcitoninei [13].

GIP-agonismul nu are niciun efect asupra ischemiei cardiace, în ciuda stimulării fosforilării lipazei sensibile la hormoni și a oxidării acizilor grași, susținând siguranța cardiacă a agonismului receptorului GIP (RA) pentru utilizare în agonismul cu receptori multipli. De fapt, administrarea GIP a limitat hipertrofia cardiacă și fibroza stimulată de angiotensina II [14].

În creier, atât GIP, cât și GLP-1 sunt considerate a fi implicate în controlul apetitului [12]. Receptorii GIP din creier pot, atunci când sunt stimulați, să reducă aportul de alimente și greutatea corporală la animale [15, 16]. Atât GIP, cât și GLP-1 ar putea prolifera progenitori neuronali, sporind astfel formarea memoriei. În plus, GLP-1 este protector împotriva morții celulelor neuronale [17, 18] .

Țesutul adipos crește puternic secreția GIP [19], iar nivelurile GIP sunt ridicate la persoanele obeze cu T2DM; GIP, dar nu GLP-1 facilitează depunerea grăsimilor. Receptorul GIP este extrem de exprimat în țesutul adipos, iar perfuzia acută de GIP în condiții de insulină ridicată și hiperglicemie modestă crește absorbția glucozei din țesutul adipos, fluxul sanguin și hidroliza trigliceridelor la om [20, 21, 22]. Deși mecanismele nu sunt încă pe deplin înțelese, studiile la rozătoare și la om arată că GIP joacă un rol în reglarea lipolizei și lipogenezei în țesutul adipos, ceea ce ar putea contribui la îmbunătățirea homeostaziei lipidelor și a metabolismului energetic al întregului corp [23, 24]. Prin urmare, GIP ar putea crește flexibilitatea metabolică permițând o utilizare crescută a grăsimilor în starea de repaus alimentar și reducând disponibilitatea grăsimilor în starea postprandială [24 25].

Direcționarea sistemului incretină/glucagon cu triagoniști

Un pas și mai avansat către generarea unei farmacoterapii eficiente împotriva obezității este raportul unei singure peptide capabile să activeze simultan receptorii pentru glucagon, GLP-1 și GIP prin utilizarea unei structuri triagoniste foarte eficiente și echilibrate [25]. Solubilitatea și farmacocinetica triplului agonist au fost îmbunătățite prin modificări iterative ale reziduurilor [26]. Tri-agonistul unimolecular echilibrat s-a dovedit superior față de orice co-agoniști duali existenți și cei mai buni monoagoniști din clasă pentru a reduce greutatea corporală, a spori controlul glicemic și a inversa steatohepatita nealcoolică în cercetările preclinice [25, 27, 28]. Important, triagonistul a scăzut, de asemenea, nivelul glicemiei în repaus alimentar și a îmbunătățit toleranța la glucoză, fără a induce hipoglicemie. Acest lucru ar putea indica faptul că agonismul receptorului GLP-1 combate cu succes efectele hiperglicemice acute ale agonismului glucagonic, în timp ce agonismul cronic al glucagonului favorizează pierderea în greutate corporală și îmbunătățește toleranța la glucoză [29]. Echilibrul triagonistului în ceea ce privește glucagonul a fost important pentru a obține beneficiile complete de scădere în greutate, sugerând niciun efect advers al agonismului receptorilor glucagonului în această peptidă. Sunt disponibile primele date clinice despre un compus triagonist [28].

În plus, datele unui triagonist unic cu acțiune îndelungată au fost prezentate recent în modele preclinice de șoareci DIO de T2DM. Acest triagonist a oferit beneficii suplimentare pentru metabolismul lipidelor și a redus semnificativ colesterolul plasmatic și a redus markerii steatohepatitei nealcoolice (NASH) [30]. În plus, s-a demonstrat că triagonistul cu acțiune îndelungată a protejat împotriva bolii Parkinson la șoareci prin atenuarea activării microgliene și a inflamației în regiuni specifice ale creierului [31]. În prezent, este testat în studiile clinice timpurii pentru obezitate și NASH.

Aceste activități individuale unimoleculare multi-agoniști păreau să armonizeze eficacitatea metabolică generală, care rezultă predominant din acțiunea sinergică a glucagonului pentru creșterea cheltuielilor de energie, acțiunea GLP-1 pentru reducerea aportului caloric și îmbunătățirea controlului glucozei și acțiunea GIP pentru potențarea efectului incretin și tampon împotriva efectului diabetogen al activității inerente a glucagonului. Această strategie multi-agonistă are potențialul de a deveni cea mai eficientă abordare farmacologică pentru inversarea obezității și a tulburărilor metabolice conexe [32, 25] .

Până în prezent, mai mulți agoniști duali și tripli unimoleculari se află în evaluare clinică și, începând de astăzi, eficacitatea metabolică îmbunătățită nu pare să fie compromisă prin siguranță redusă [25]. .