* Autor pentru corespondență:

pentru

Școala de Medicină a Universității Boston și Centrul Medical Boston, Boston, MA 02118, SUA

Abstract

Contrave ® este o combinație de clorhidrat de naltrexonă cu eliberare prelungită și clorhidrat de bupropion cu eliberare prelungită pentru tratamentul obezității și este utilizat cu modificarea stilului de viață. Siguranța și eficacitatea acesteia au fost evaluate în patru studii clinice de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de 56 de săptămâni la 4536 subiecți adulți: COR-1, COR-II, COR-BMOD și COR-DM. Toate cele patru studii au demonstrat o scădere în greutate semnificativă statistic și semnificativă clinic după 52 de săptămâni de tratament cu naltrexonă/bupropionă comparativ cu placebo. Pierderea medie în greutate față de valoarea inițială a celor patru studii a fost de aproximativ 5-9 kg. Rezultatele arată eficacitatea Contrave pentru pierderea în greutate, precum și îmbunătățiri semnificative ale markerilor cardiometabolici. Această revizuire se concentrează pe cele patru studii, rezultatele lor și mecanismul de acțiune al lui Contrave.

Celulele hipotalamice produc POMC. În aceste celule, POMC este clivat în peptide, inclusiv α-MSH și β-endorfină, care sunt nucleul eliberat din celulele POMC. α-MSH stimulează MC4R, ducând la consum redus de alimente, creșterea cheltuielilor de energie și pierderea în greutate. β-endorfina se leagă de MOP-R pe celulele POMC și acționează ca o frână pentru a reduce activitatea celulelor POMC. Bupropionul stimulează activitatea celulelor POMC, crescând producția de POMC și eliberarea de α-MSH și β-endorfină. Naltrexona blochează receptorul MOP și previne autoinhibarea feedback-ului mediat de β-endorfină a celulelor POMC. Naltrexona și bupropionul acționează sinergic pentru a produce o creștere mai mare a activității POMC decât oricare dintre medicamente. Se crede că această activitate POMC crescută contribuie la pierderea în greutate la om.

Adaptat cu permisiunea de la [28].

Primul proiect transmis: 30 iulie 2015; Acceptat pentru publicare: 17 noiembrie 2015; Publicat online: 18 decembrie 2015

Opțiunile actuale de farmacoterapie pentru tratamentul obezității

În prezent, cinci medicamente sunt aprobate de FDA din SUA pentru controlul greutății cronice: orlistat, lorcaserin clorhidrat (HCl), fentermină/topiramat cu eliberare prelungită (ER), liraglutidă 3.0 și naltrexonă HCl/bupropion HCl [7]. Toate, cu excepția orlistatului, sunt supresoare ale apetitului care funcționează pe nucleul arcuit din hipotalamus pentru a suprima pofta de mâncare și a iniția sațietatea (Tabelul 1).

Orlistat este un inhibitor al lipazei pancreatice și gastrice [9]. Mecanismul său implică interferența cu descompunerea catalizată de lipază și absorbția sistemică ulterioară a aproximativ 30% din grăsimile ingerate în dietă [10]. Datele de 1 an dintr-un studiu randomizat, controlat cu placebo [11] la 3305 subiecți au arătat o pierdere medie în greutate de 4,0% [12]. Principalele sale efecte adverse au inclus incontinența fecală, flatusul cu descărcare, pete fecale și scaune moi, uleioase. Orlistat a fost aprobat de FDA pentru vânzarea pe bază de rețetă (120 mg) în 1999 și vânzarea fără prescripție medicală în 2007 (60 mg) [10].

Lorcaserin este un agonist al receptorului serotoninei de tip 2C (5HTCR) utilizat pentru tratarea diabetului [12]. Disponibil pentru vânzare în SUA din iunie 2013 [12], este indicat ca terapie adjuvantă pentru o dietă cu calorii reduse și exerciții fizice în gestionarea pe termen lung a greutății adulților care sunt fie obezi, fie supraponderali, cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate., de exemplu, hipertensiune, diabet de tip 2 sau hiperlipidemie [10]. În trei studii randomizate de fază III, controlate cu placebo [13-15] la 8194 subiecți, pierderea medie în greutate pe 12 luni a fost de 3,37% [12]. Efectele adverse frecvente au inclus vedere încețoșată, amețeli, somnolență, cefalee, probleme gastro-intestinale și greață [12].

Fentermina combinată cu topiramatul ER se află pe piața SUA din septembrie 2012. Fentermina este un analog amfetaminic atipic care suprimă pofta de mâncare prin agonismul norepinefrinei din SNC [12]. Topiramatul este un medicament anticonvulsivant atipic [12] aprobat din 1996 pentru tratamentul tulburărilor convulsive și, în 2004, pentru profilaxia migrenei [10]. Mecanismele prin care topiramatul induce pierderea în greutate sunt necunoscute, dar pot include inhibarea anhidrazei carbonice a gustului sau influențe asupra transmiterii GABA [10]. În studiile randomizate, controlate cu placebo, pierderea în greutate la 1 an a fost de 8,95%. Cele mai frecvente efecte adverse au fost parastezii, uscăciunea gurii, constipație, disgeuzie și insomnie [10].

Liraglutida este un agonist cu acțiune îndelungată a receptorului peptidic de tip glucagon (GLP-1R) conceput pentru a rezista metabolismului rapid prin dipeptidil peptidază-IV [10,16]. A fost aprobat de FDA în 2014 pentru controlul greutății cronice ca agent injectabil de 3,0 mg [2]. În studiile randomizate de fază III, controlate cu placebo [17,18], cu 4153 pacienți, pierderea medie în greutate la 1 an a fost de 5,4%. Medicamentul este, în general, bine tolerat. Cele mai frecvente, de obicei tranzitorii, reacții adverse sunt greața și vărsăturile [19].

Această lucrare se va concentra pe naltrexonă/bupropionă ca agent farmacoterapeutic unic pentru obezitate.

Contrave

Naltrexone HCl/bupropion HCl (Contrave [Orexigen Therapeutics, Inc, CA, SUA]) este o combinație de doi compuși care au fost aprobați de FDA ca monoterapii pentru alte indicații. Naltrexona este un antagonist al receptorilor opioizi utilizat pentru tratarea dependenței de alcool și opioide [20]. Bupropionul este un inhibitor al recaptării dopaminei și norepinefrinei [21]. Utilizat pe scară largă ca antidepresiv și agent de renunțare la fumat, a fost asociat cu pierderea în greutate în studiile clinice pentru depresie majoră, precum și la pacienții cu obezitate [2,22]. În combinație, se crede că agenții stimulează arderea neuronală POMC și modulează pofta de alimente printr-un efect asupra căilor de recompensă [23].

Sistemul de melanocortină al hipotalamusului este una dintre cele mai importante căi neuronale implicate în controlul central al hrănirii și al greutății corporale [24,25]. Include neuropeptida α-MSH și AgRP și receptorii acestora, MC3R și MC4R [25]. Dovezile demonstrează că α-MSH și AgRP acționează și asupra căilor de recompensă mezocorticolimbică și dopaminică pentru a afecta consumul de alimente [25].

Mecanismul de acțiune al lui Contrave

Propeptida POMC produce hormoni care stimulează melanocitele (α-, β- și γ-MSH), care acționează ca agoniști la MC3R și MC4R, în timp ce AgRP funcționează ca un agonist invers/antagonist competitiv al MC3R și MC4R [25]. Neuronii POMC și AgRP locuiesc în nucleul arcuat al hipotalamusului, care este poziționat pentru a primi semnale hormonale și neuronale cu privire la starea energetică a organismului. Ei monitorizează starea și își schimbă activitatea pentru a controla hrănirea și greutatea corporală [25].

Stimularea activității neuronilor POMC sau injecția de α-MSH are ca rezultat scăderea aportului de alimente și creșterea cheltuielilor de energie și a metabolismului [26]. Prin contrast, activarea neuronilor AgRP și supraexprimarea AgRP stimulează aportul de alimente și creșterea în greutate [26,27]. Knockout-ul MC3R sau MC4R provoacă efecte precum creșterea în greutate, creșterea masei grase, diabetul și modificarea activității [25].

Bupropionul stimulează neuronii hipotalamici POMC care eliberează α-MSH. La rândul său, se leagă de MC4R. Legarea α-MSH de MC4R inițiază o cascadă de acțiuni care are ca rezultat reducerea aportului de energie și creșterea cheltuielilor de energie [22]. Când se eliberează α-MSH, neuronii POMC eliberează simultan β-endorfină, un agonist endogen al receptorului µ-opioid. Legarea β-endorfinei de receptorii µ-opioizi pe neuronii POMC mediază o buclă de feedback negativă asupra neuronilor POMC, ducând la o scădere a eliberării de α-MSH [22].

Blocarea acestei bucle de feedback inhibitor cu naltrexonă duce la o activare mai puternică și mai durabilă a neuronilor POMC, amplificând efectele asupra echilibrului energetic. Ca rezultat, bupropionul și naltrexona combinate produc un efect substanțial mai mare asupra ratei de ardere a POMC decât oricare dintre compuși singuri, sugerând că medicamentele acționează sinergic (Figura 1) [22].

Reducerea reactivității hipotalamice la indiciile alimentare, îmbunătățind în același timp activarea regiunilor implicate în autocontrol și conștientizare internă, ar putea sta la baza beneficiilor terapeutice ale naltrexonei/bupropionului [29].

Studii de eficacitate și siguranță

Au fost efectuate patru studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de 56 săptămâni, de fază III, la 4536 subiecți adulți, pentru a evalua efectul naltrexone HCl ER/bupropion HCl ER versus placebo asupra greutății și parametrilor cardiometabolici [20]: Contrave Obesity Research I ( COR-I) [30], Contrave Obesity Research II (COR-II) [31], Contrave Obesity Research Behavior Modification (COR-BMOD) [32] și Contrave Obesity Research Diabetes (COR-DM) [33].

Primele trei studii au înscris pacienți obezi (IMC 30-45 kg/m 2) sau supraponderali (IMC 27-2) pacienți cu dislipidemie, hipertensiune arterială controlată sau ambele până la 56 de săptămâni de tratament cu formulări combinate cu doză fixă ​​de naltrexonă/bupropionă sau placebo. COR-Diabetul a înscris adulți cu un IMC de 27-45 kg/m 2 și diabet de tip 2 gestionat cu agenți orali sau dietă [20]. Toți pacienții din studiile COR-I, COR-II și COR-DM au primit, de asemenea, o dietă și exerciții hipocalorice [34]. Celor din studiul COR-BMOD li s-a prescris o dietă cu energie redusă și 28 de sesiuni de modificare a comportamentului în grup.

Punctele finale coprimare pentru studii au fost modificarea procentuală în greutate și proporția participanților care au pierdut ≥ 5% din excesul de greutate corporală în săptămâna 56. Rezultatul coprimar al studiului COR-II a fost, de asemenea, măsurat la 28 de săptămâni. Toate studiile au inclus o fază de creștere a dozei de 3 săptămâni [30]. Analiza primară a inclus toți participanții randomizați cu o măsurare a greutății inițiale și o măsurare a greutății post-inițiale în timp ce se aflau pe medicamentul de studiu (ultima observație continuată sau LOCF) [8].

În studiul COR-I, 1742 subiecți au fost randomizați într-un raport 1: 1: 1 la naltrexonă HCl 32 mg/bupropion HCl 360 mg, n = 583; naltrexonă HCI 16 mg/bupropion HCl 360 mg, n = 578; placebo, n = 581. În total, 50% dintre subiecți (n = 870) au finalizat 56 săptămâni de tratament (n = 296; n = 284; respectiv n = 290) și 83% (n = 1453) au fost incluși în analiză. Modificarea procentuală medie a greutății corporale a fost de -1,3% (SE 0,3) în grupul placebo, de -6,1% (0,3) în grupul naltrexonă 32/bupropion 360 (p 8% și utilizarea sulfonilureei. Cercetătorii au instruit subiecții din ambele grupuri să respecte o dietă hipocalorică (deficit de 500 kcal pe zi pe baza ratei metabolice estimate) și activitate fizică moderată (30 de minute de mers pe jos 5 zile pe săptămână) Pacienții au fost instruiți să monitorizeze nivelurile de glucoză cu degetul de două ori pe zi timp de cel puțin 4 săptămâni după randomizare și în timpul suspiciunii episoade hipoglicemice.

5HTCR: receptor de serotonină tip 2C; ER: Versiune extinsă; GLP-IR: peptidă asemănătoare glucagonului; ITT: Intenția de a trata P: fentermină; T: Topiramat.

Adaptat cu permisiunea din tabelul 9.2 din [8].