O moleculă mică numită microARN-182-5p (miR - 182-55p) este implicată în detectarea stresului celular și în supraviețuirea neuronilor motori, celulele pierdându-se progresiv la om în scleroza laterală amiotrofică (SLA), un studiu efectuat la șoareci a arătat.

terapeutică

Aceste descoperiri aruncă lumină asupra mecanismelor din spatele morții celulelor nervoase asociate stresului ALS și oferă noi potențiale ținte terapeutice.

MicroARN-urile sau miARN-urile sunt molecule mici de ARN care vizează ARN-ul mesager al unei gene specifice (ARNm) - planul genetic derivat din ADN și utilizat ca model pentru producția de proteine ​​- pentru a preveni generarea acelei proteine. Un singur miARN poate regla mai mulți mARN.

Dovezi din ce în ce mai mari sugerează că neregularitatea miARN-urilor contribuie la neurodegenerare la pacienții cu SLA, ceea ce poate ajuta la identificarea de noi biomarkeri diagnostici și la dezvoltarea de noi abordări terapeutice pentru SLA.

În special, miARN-urile s-au dovedit a fi implicate în detectarea și răspunsul la stresul celular, inclusiv stresul oxidativ, care promovează acumularea toxică a aglomerărilor TDP-43, problemele mitocondriilor (centrele centrale ale celulelor) și moartea celulelor nervoase în SLA.

Stresul oxidativ este un dezechilibru în producția de molecule dăunătoare numite specii reactive de oxigen care pot duce la deteriorarea celulelor și la moarte.

În timp ce problemele de detectare a stresului sau de răspuns pot contribui la moartea celulelor nervoase în SLA, astfel de mecanisme de bază rămân în mare parte necunoscute.

Cercetătorii de la Spitalul West China al Universității Sichuan, din China, au descoperit acum că miR - 182-5p, un microARN cunoscut ca fiind neregulat în mai multe tipuri de cancer, este extrem de prezent în neuronii motori - celule nervoase care controlează mișcarea voluntară a mușchilor - și reglează stresul -mecanisme de detectare și moarte celulară într-un model de șoarece de SLA.

Echipa a constatat mai întâi că, în timp ce miR - 182-5p a fost detectat în mai multe organe și țesuturi de șoareci sănătoși, cele mai ridicate niveluri au fost prezente în măduva spinării, în special în regiunea care conține neuroni motori.

Cercetătorii au evaluat apoi dacă nivelurile miR - 182-55p din măduva spinării au fost diferite între șoarecii sănătoși și un model de șoarece de SLA.

Șoarecii cu SLA au avut niveluri semnificativ mai mari de miR - 182-5p în stadiile simptomatice precoce și precoce ale bolii și niveluri semnificativ mai scăzute în stadiile târzii, comparativ cu șoarecii sănătoși.

Cercetătorii au remarcat că această scădere a nivelurilor miR - 182-5p în stadiile tardive ale SLA poate fi legată de pierderea caracteristică și progresivă a neuronilor motori.

Analizele bazei de date au identificat un total de 399 de gene potențiale vizate de miR - 182-5p, care au fost implicate în principal în răspunsurile la stres celular și moartea celulară. Testele suplimentare efectuate pe celulele nervoase ale șoarecilor crescute în laborator, inclusiv neuronii motori, au arătat că miR - 182-5p a fost produsă ca răspuns la mai multe condiții de stres asociate cu SLA.

Acestea includ stresul oxidativ, stresul reticulului endoplasmatic (un fel de răspuns la stres la producția deficitară de proteine) și factorul de necroză tumorală (TNF) alfa, o moleculă inflamatorie.

În special, blocarea miR - 182-5p în celulele nervoase în astfel de condiții de stres a dus la o creștere drastică a morții celulare, în timp ce promovarea unor niveluri mai ridicate decât cele normale de miR - 182-5p a avut un efect protector.

O analiză suplimentară a arătat că miR - 182-5p reglează moartea celulelor nervoase prin suprimarea directă a PDCD4 - o proteină critică în apoptoză, procesul natural al morții celulare programate - și RIPK3 - un bine-cunoscut regulator al necroptozei, o formă de moarte inflamatorie a celulelor asociată cu moartea neuronului motor în SLA.

Aceste constatări subliniază că miR - 183-5p „nu este doar un senzor de stres în neuronii motori, ci și un factor executiv în programarea morții neuronilor”, au scris cercetătorii, menționând că „protejează neuronii împotriva morții celulare în condiții de stres”.

„Studiul nostru completează înțelegerea actuală a legăturii mecaniciste dintre stresul celular și moarte/supraviețuire și oferă ținte noi pentru intervențiile clinice ale SLA”, a scris echipa, adăugând că creșterea nivelului de miR - 183-5p poate preveni moartea neuronului motor în ALS.

Având în vedere că un studiu anterior a arătat că celulele albe din sânge ale pacienților chinezi cu SLA au avut niveluri semnificativ mai mici de miR - 182-5p, comparativ cu cele ale persoanelor sănătoase, miR - 183-5p poate avea un rol sistemic (la nivelul întregului corp) în SLA, au remarcat cercetătorii.