Alina Masters

1 Divizia de Endocrinologie, Departamentul de Medicină, SUNY Downstate Medical Center, 11203 Brooklyn, NY, SUA

Seithikurippu R Pandi-Perumal

2 Center for Healthful Behavior Change, Division of Health and Behavior, Department of Population Health, New York University Langone Medical Center, New York University School of Medicine, 227 East 30th St, 10016 New York, NY, SUA

Azizi Seixas

2 Center for Healthful Behavior Change, Division of Health and Behavior, Department of Population Health, New York University Langone Medical Center, New York University School of Medicine, 227 East 30th St, 10016 New York, NY, SUA

Jean-Louis Girardin

2 Center for Healthful Behavior Change, Division of Health and Behavior, Department of Population Health, New York University Langone Medical Center, New York University School of Medicine, 227 East 30th St, 10016 New York, NY, SUA

Samy I. McFarlane

1 Divizia de Endocrinologie, Departamentul de Medicină, SUNY Downstate Medical Center, 11203 Brooklyn, NY, SUA

Abstract

Melatonina este un hormon secretat de enigmatica glandă pineală ca răspuns la întuneric, de unde și denumirea de hormon al întunericului. A generat un mare interes ca modalitate terapeutică pentru diferite boli, în special tulburări de somn. Această moleculă pleiotropică are proprietăți antiinflamatorii, antioxidante și anticoagulopatice, pe lângă efectele sale de protecție endoteliale. În acest articol discutăm secreția de melatonină și mecanismele de acțiune, precum și raționamentul terapeutic. De asemenea, subliniem utilitatea potențială a melatoninei în epidemia mortală modernă de Ebola.

Introducere

În formă de pin, enigmatica glandă pineală care este adânc așezată în creier a aprins imaginația erudiților și filosofilor, precum și a spiritualelor din diferite culturi de-a lungul generațiilor și a fost numită „al treilea ochi” și „scaunul sufletului”. de René Descartes și a fost conceptualizat ca un „organ tranchilizant” [1,2]. Interesant este faptul că anchetatorii au sugerat că glanda pineală și produsul său hormonal melatonina ar putea fi asociate cu longevitatea [3,4] și că disfuncția glandei pineale și eventualul eșec este ceea ce inițiază procesul de îmbătrânire [5]. Primele dovezi că glanda pineală secretă un compus biologic activ, cunoscut acum sub numele de melatonină, a fost demonstrată de capacitatea extractelor de țesut pineal din surse bovine de a modifica pigmentarea melaninei la broaște, provocând agregarea melaninei, dând naștere denumirii de melatonină [6, 7]. Aceste descoperiri au dus la încercări de a utiliza melatonina ca tratament pentru vitiligo, care sa dovedit a fi în mare măsură ineficientă. Cu toate acestea, această cercetare a condus la descoperirea incidentală a efectelor melatoninei care favorizează somnul [8,9].

Sinteza, depozitarea și eliberarea melatoninei

Melatonina este singurul hormon cunoscut sintetizat de glanda pineală și este eliberat ca răspuns la întuneric de unde și denumirea de „hormon al întunericului” [10]. Melatonina furnizează un semnal circadian și sezonier organismelor din vertebrate. Melatonina este produsă din serotonină (fabricată din triptofan), printr-o cascadă de reacții enzimatice (Figura 1). Ultimii doi pași ai căii includ conversia serotoninei în N-acetilserotonină (NAS) catalizată de enzima arilalchilamină N acetiltransferază (AANAT) urmată de conversia N-acetilserotoninei în melatonină catalizată de enzima hidroxil-indol-O-metiltransfeță (HIOMT) [8].

hormonul

Biosinteza serotoninei și melatoninei.

Glanda pineală primește aport de la fibrele postganglionare, ducând la eliberarea de noradrenalină și la creșterea producției de AMP ciclic, activând astfel enzima AANAT, menționată mai sus, care este critică pentru producerea de melatonină. Melatonina neurohormonală nu este stocată în glanda pineală, ci mai degrabă este eliberată în sânge și poate pătrunde în toate țesuturile corpului [11]. Este important de reținut că „întunericul” stimulează glanda pineală să secrete melatonină, în timp ce expunerea la lumină inhibă acest mecanism [12].

Interesant este faptul că glanda pineală, deși embriologic face parte din creier, este situată în afara barierei hematoencefalice și o pierde din conexiunile cu sistemul nervos central, având ca sursă principală inervația simpatică [7]. Acest lucru explică probabil capacitatea glandei pineale de a avea o absorbție mare de triptofan, ceea ce duce la o producție și secreție ridicată de melatonină ca răspuns la întuneric. Acest proces oferă, de asemenea, o protecție relativă împotriva degradării enzimatice premature, ceea ce duce la o creștere de 10-20 ori a nivelurilor de melatonină plasmatică, care se difuzează ușor prin membranele celulare și traversează bariera hematoencefalică (BBB) ​​[7,13].

Mecanismele de acțiune ale melatoninei și raționamentul terapeutic

Odată cu creșterea prevalenței tulburărilor de somn asociate cu epidemia de obezitate, a existat un mare interes reînnoit pentru melatonină, mecanismul său de acțiune și efectele sale terapeutice. Tulburările de somn, indiferent de etiologie, devin frecvent întâlnite de medici și alți furnizori de servicii medicale. Conform datelor Centrului pentru Controlul Bolilor (CDC), până la aproximativ 70 de milioane de americani suferă de probleme de somn cronice [14], care sunt în general asociate cu obezitatea, diabetul, hipertensiunea și riscul cardiovascular crescut. Deși sunt din ce în ce mai frecvente în populația generală, împreună cu obezitatea, tulburările de somn sunt disproporționat de grave și sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut în rândul populațiilor minoritare [15,16]. Tulburările de somn sunt, de asemenea, frecvent asociate cu alte comorbidități, precum și demențe, dureri cronice, boli mintale și tulburări gastro-intestinale [17]. Din păcate, indiferent de prevalența ridicată și de consecințele grave asupra sănătății, tulburările de somn sunt adesea nediagnosticate și în mare parte subtratate [18]. Prin urmare, este esențial să se diagnosticheze și să se trateze în mod corespunzător anumite tipuri de tulburări ale somnului ritmului circadian, cum ar fi sindromul avansat al fazei somnului (ASPS), tulburarea somnului prin schimbare și jetlag [19,20].

Deși melatonina are efecte asupra diferitelor celule din corpul uman [21], acțiunile sale de promovare a somnului sunt cauzate în mare parte de feedback-ul său către nucleul suprachiasmatic (SCN; ceasul principal), în special asupra receptorilor melatoninei (MT1 și MT2) [22]. ]. Lucrând la SCN, melatonina ajută la sincronizarea ritmului circadian, afectând atât faza cât și amplitudinea ritmului [23,24]. Se propune ca declanșarea neuronală să fie suprimată prin receptorii MT1, în timp ce receptorii MT2 sunt responsabili pentru schimbarea fazei [23]. Astfel, terapia cu melatonină și compuși înrudiți a fost adesea investigată și este un subiect de interes pentru cercetările științifice.

Melatonina este uneori prescrisă pacienților cu tulburări de somn și sa dovedit a fi eficientă în tratarea anumitor tulburări de somn, cum ar fi jet lag [19,20] și insomnie la vârstnici [25]. Într-un studiu de meta-analiză efectuat de Brzezinski și colab. în 2005, care a inclus 15 studii pe pacienți cu doar insomnie, sa demonstrat că tratamentul cu melatonină reduce semnificativ latența la debutul somnului, crește eficiența somnului și crește durata somnului [26]. În plus, într-o meta-analiză recentă efectuată de Ferracioli-Oda și colab., (2013), s-a constatat din nou că melatonina reduce semnificativ latența la apariția somnului și crește timpul total de somn, în comparație cu placebo [27]. Au existat, de asemenea, studii clinice care au implicat insomni în vârstă și pacienți cu boala Alzheimer care sufereau de tulburări de somn și au prezentat îmbunătățiri cu melatonina exogenă [8].

Profilul de administrare și siguranță al melatoninei

În ceea ce privește administrarea efectivă a melatoninei, s-a demonstrat că momentul administrării melatoninei, și nu atât dozarea efectivă, este crucial pentru obținerea celor mai bune rezultate; aceasta este secundară funcției fiziologice normale a ritmului circadian [11]. De exemplu, s-a constatat că atunci când melatonina a fost administrată la culcare ca „pastilă de dormit”, nu a fost eficientă decât dacă s-au utilizat doze mari [11,28]; totuși, când doze mici de melatonină au fost administrate pacienților cu aproximativ 2 până la 4 ore înainte de culcare, s-a dovedit a fi eficient în scăderea latenței somnului [29].

Profilul efectului secundar al terapiei cu melatonină este destul de liniștitor și este în mare măsură superior altor agenți care induc somnul. De exemplu, terapia cu melatonină nu provoacă simptome de sevraj sau dependență, spre deosebire de benzodiazepine (BZD) și medicamente z, cum ar fi Zolpidem [23]. Unele dintre efectele potențiale dăunătoare ale terapiei exogene cu melatonină includ efecte imunomodulatoare care conferă riscul agravării anumitor afecțiuni reumatologice, cum ar fi artrita reumatoidă [30]. De asemenea, ar putea duce la amenoree atunci când este utilizat în doze mari, care se datorează probabil supresiei hormonului care eliberează gonadotropina (GnRH) [31]. Cu toate acestea, acest efect este ușor reversibil odată cu încetarea tratamentului.

Rolul formulărilor legate de melatonină

Începând din 2005, au fost introduși mai mulți compuși înrudiți cu melatonina, inclusiv Ramelteon, care este un agonist al receptorilor MT1 și MT2 cu un timp de înjumătățire mai lung în comparație cu melatonina [23]. Acest medicament a fost aprobat în SUA de către FDA în 2005 ca tratament pentru insomnie [32]. S-a demonstrat că are o afinitate mult mai mare față de receptorii MT1 și MT2 în comparație cu melatonina însăși [33]. Un studiu controlat randomizat efectuat de Erman și colab. a constatat că Ramelteon este eficient în reducerea perioadei de latență până la somnul persistent în diferite doze [34]. La fel ca terapia cu melatonină, nu s-a demonstrat că Ramelteon este asociat cu efecte de mahmureală sau cu simptome de sevraj [35].

Un alt agent interesant care a fost recent aprobat de FDA este Agomelatina. Pe lângă acțiunile sale ca agonist asupra receptorilor MT1 și MT2, acest medicament are avantajul suplimentar de a fi un antagonist al receptorului de serotonină 5-HT2c [36]. În afară de efectele sale antidepresive puternice, acest medicament promovează somnul, un avantaj care lipsește majorității agenților antidepresivi. De fapt, multe antidepresive disponibile în prezent pot înrăutăți somnul, în loc să-l beneficieze [23,37].

O întrebare interesantă care a apărut de-a lungul anilor este modul în care orbirea afectează ritmul circadian, deoarece intrarea din retină este compromisă. Deși un studiu realizat de Czeisler și colab. în 1995 a arătat că unii indivizi nevăzători, fără percepție conștientă a luminii, erau încă capabili să inhibe secreția de melatonină atunci când erau expuși la lumină [38], întreruperea ciclului somn-veghe la indivizii nevăzători rămâne o țintă pentru investigație. Din fericire, pe baza rezultatelor a două studii publicate, un nou agent Tasimelteon a fost aprobat în 2014 pentru tratamentul unei afecțiuni cunoscute sub numele de tulburări de somn „non-24 de ore” la pacienții nevăzători [39]. Acest medicament, un alt agonist al receptorilor MT1 și MT2, s-a dovedit a fi superior în comparație cu placebo în facilitarea antrenării ritmului circadian, precum și creșterea somnului pe timp de noapte la pacienții orbi studiați „fără 24 de ore” [40].

Melatonina ca posibilă opțiune terapeutică pentru virusul Ebola

Melatonina, o moleculă versatilă și pluripotentă, s-a dovedit a avea mai multe efecte benefice dincolo și dincolo de proprietatea sa foarte celebră de promovare a somnului (Figura 2).