A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Lotte Kleinendorst, Ozair Abawi

cauzelor

Conceptualizare roluri, curatare date, analiză formală, investigație, metodologie, resurse, validare, vizualizare, scriere - proiect original

Afilieri Obesity Center CGG, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda, Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Universitatea din Amsterdam, Amsterdam, Olanda, Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, The Olanda

A contribuit în mod egal la această lucrare cu: Lotte Kleinendorst, Ozair Abawi

Conceptualizare roluri, curatare date, analiză formală, investigație, metodologie, administrare proiect, validare, vizualizare, scriere - proiect original

Afilieri Obesity Center CGG, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda, Divizia de endocrinologie, Departamentul de pediatrie, Erasmus MC-Sophia Children's Hospital, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Roluri Conceptualizare, metodologie, resurse, validare, scriere - revizuire și editare

Afilieri Obesity Center CGG, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda, Divizia de endocrinologie, Departamentul de pediatrie, Erasmus MC-Sophia Children's Hospital, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda, Division of Endocrinology, Department of Internal Medicină, Erasmus MC, Universitatea Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Conceptualizarea rolurilor, curatarea datelor, metodologie, administrarea proiectelor, resurse, validare, scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru pediatrie, Centrul de obezitate CGG, Franciscus Gasthuis, Rotterdam, Olanda

Roluri Curarea datelor, metodologie, administrarea proiectului, resurse, validare, scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru pediatrie, Centrul de obezitate CGG, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam, Olanda

Roluri Conceptualizare, metodologie, resurse, validare, scriere - revizuire și editare

Afilieri Obesity Center CGG, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda, Divizia de endocrinologie, Departamentul de Medicină Internă, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Conceptualizare roluri, achiziție finanțare, metodologie, administrare proiect, resurse, supraveghere, validare, scriere - revizuire și editare

Afilieri Obesity Center CGG, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda, Divizia de endocrinologie, Departamentul de Medicină Internă, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Olanda

Conceptualizare roluri, curatare date, analiză formală, investigație, metodologie, resurse, software, validare, scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere genetică, Centrul medical universitar Utrecht, Utrecht, Olanda

Conceptualizare roluri, curatare date, analiză formală, investigație, metodologie, resurse, software, validare, scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru genetică clinică, Amsterdam UMC, Universitatea din Amsterdam, Amsterdam, Olanda

Roluri Curarea datelor, Analiza formală, Investigații, Metodologie, Resurse, Software, Validare, Scriere - revizuire și editare

Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Universitatea din Amsterdam, Amsterdam, Olanda, Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Olanda

Conceptualizarea rolurilor, curatarea datelor, achiziționarea de fonduri, investigație, metodologie, administrarea proiectului, resurse, supraveghere, validare, scriere - revizuire și editare

Autori ‡ Acești autori au contribuit, de asemenea, în mod egal la această lucrare.

Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Universitatea din Amsterdam, Amsterdam, Olanda, Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Olanda

Conceptualizare roluri, curatarea datelor, analiză formală, achiziție de fonduri, investigație, metodologie, resurse, supraveghere, vizualizare, scriere - revizuire și editare

Autori ‡ Acești autori au contribuit, de asemenea, în mod egal la această lucrare.

Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Universitatea din Amsterdam, Amsterdam, Olanda, Departamentul de genetică clinică, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Olanda

  • Lotte Kleinendorst,
  • Ozair Abawi,
  • Bibian van der Voorn,
  • Mieke H. T. M. Jongejan,
  • Annelies E. Brandsma,
  • Jenny A. Visser,
  • Elisabeth F. C. van Rossum,
  • Bert van der Zwaag,
  • Marielle Alders,
  • Elles M. J. Boon
  • Articol
  • Autori
  • Valori
  • Comentarii
  • Acoperire media
  • Evaluare inter pares

Cifre

Abstract

fundal

Cauzele medicale subiacente ale obezității (tulburări endocrine, tulburări genetice de obezitate, obezități cerebrale sau induse de medicamente) sunt considerate rare. Chiar și în clinicile specializate de endocrinologie pediatrică, se raportează un randament diagnostic scăzut, dar dovezile sunt limitate. Identificarea acestor cauze este vitală pentru tratamentul adaptat pacientului.

Obiective

Pentru a prezenta rezultatele unui proces de diagnosticare sistematică la copii și adolescenți, referiți la un centru specializat de obezitate pediatrică.

Metode

Acesta este un studiu observațional prospectiv. Prevalența cauzelor medicale subiacente a fost determinată după un proces de diagnostic sistematic multidisciplinar, inclusiv analiza diagramelor de creștere, evaluare biochimică și hormonală extinsă și teste genetice la toți pacienții.

Rezultate

Diagrama de flux care indică includerea participanților și diagnosticele stabilite în cohorta noastră. Abrevieri: CGG, olandeză: Centrum Gezond Gewicht; Engleză: Center for Healthy Weight; ID, dizabilitate intelectuală.

Abordare diagnostică sistematică pentru copii și adolescenți cu obezitate și suspiciunea unei cauze medicale subiacente. Abrevieri: OGTT, test oral de toleranță la glucoză; IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei 1; Medic generalist, medic generalist.

Evaluări

Caracteristicile care au fost evaluate în timpul procesului de diagnosticare sunt rezumate mai jos (detalii în anexa S1).

Caracteristici fenotipice.

Evaluarea de laborator.

Evaluarea de laborator a fost efectuată pentru toți pacienții. Acestea au constat în examinarea comorbidităților obezității, inclusiv testul standard de toleranță la glucoză pe cale orală, lipide, enzime hepatice, starea vitaminei D și evaluarea hormonală, adică hormoni tiroidieni, cortizol, factor de creștere asemănător insulinei, androgeni și leptină Mai multe detalii sunt furnizate în anexa S1.

Testarea genetică.

Definiția cauzelor medicale care stau la baza obezității.

Am folosit următoarele definiții ale principalelor cauze medicale care stau la baza obezității:

Obezitatea genetică a fost diagnosticată atunci când genotiparea a relevat variante patogene cunoscute în genele asociate obezității, care se potriveau cu fenotipul clinic. Variantele patogene probabile, așa cum sunt definite de ghidul Colegiului American de Genetică Medicală și Genomică (ACMG), [24] au fost considerate ca fiind cauzale numai dacă fenotipul clinic al pacientului s-a potrivit cu genotipul găsit (conform caracteristicilor clinice menționate în ES ghid) [13] și analiza segregării a fost, de asemenea, orientativă. Pentru tulburările de obezitate genetică nemenționate în ghidul ES, fenotipul tipic s-a bazat pe revizuirea literaturii. [25-32]

Obezitate endocrină: sindromul Cushing și hipotiroidismul clinic au fost considerate cauze endocrine ale obezității. Diagnostice suplimentare pentru sindromul Cushing au fost efectuate în prezența vitezei de creștere afectate, care coincide cu creșterea bruscă în greutate, caracteristicile fenotipului Cushingoid și rezultatele anormale de laborator. [13, 33]

Leziunea cerebrală a fost diagnosticată ca fiind cauza obezității în prezența leziunii SNC care afectează centrele hipotalamice pentru reglarea greutății datorită intervenției chirurgicale a craniofaringiomului, meningitei sau leziunilor ischemice, care coincide cu o progresie bruscă a obezității (văzută ca o discontinuitate clară a pantei vizuale curba din momentul accidentării SNC în continuare) și absența altor explicații plauzibile pentru creșterea bruscă în greutate.

Obezitatea indusă de medicamente a fost diagnosticată în prezența inițierii sau intensificării medicamentelor cunoscute care induc greutatea (de exemplu, corticosteroizi, medicamente antiepileptice, antidepresive și anti-psihotice) [34-38] coincidând cu o progresie bruscă a obezității ( privită ca o discontinuitate a pantei vizuale clare în curba de creștere) și absența altor explicații plauzibile pentru creșterea bruscă în greutate.

Analiză

Analiza statistică a fost efectuată folosind SPSS versiunea 24.0 [IBM Corp. Armonk, NY]. Datele sunt prezentate ca mediană (interval intercuartil; IQR) și maximă, sau medie (deviație standard; SD) și maximă, după caz. Diferențele în caracteristicile dintre pacienții cu tulburări de obezitate genetică și pacienții fără o cauză medicală de bază a obezității au fost analizate folosind testul chi pătrat, testul exact al lui Fisher, testul t eșantion independent sau testul Mann-Whitney U, după caz. Valori p bilaterale Tabelul 1. Caracteristicile grupului populației studiate.

Cauze medicale subiacente ale obezității

O cauză medicală de bază a obezității a fost identificată la 54/282 (19,1%) pacienți din cohorta noastră: 37 tulburări genetice de obezitate, 9 obezități induse de medicamente și 8 obezități datorate leziunilor cerebrale (Tabelul 1). Niciuna dintre obezitățile pacienților nu a fost explicată de hipotiroidismul clinic sau de boala Cushing. La restul de 228/282 (80,9%) pacienți nu a putut fi identificată nicio cauză medicală singulară care stă la baza obezității. La 17 dintre acești 228 de pacienți a fost identificat un VUS/CNV [24] care explică eventual fenotipul obezității, dar acest lucru necesită în continuare cercetări suplimentare, cum ar fi studii funcționale, și, prin urmare, depășește sfera acestui articol.

Cauze genetice

Dintre cei 37 de pacienți cu obezitate genetică, 18 pacienți au avut o tulburare de obezitate genetică cu ID și 19 fără ID. Variantele patogene în MC4R au fost cele mai frecvent întâlnite tulburări de obezitate genetică în cohorta noastră și au fost găsite la 9/37 de pacienți, ceea ce corespunde la 3,2% din cohorta totală de 282 de pacienți. A doua tulburări de obezitate genetică identificate frecvent au fost variantele patogene LEPR bialelelice (6/37), urmate de variantele patogene GNAS care duc la pseudohipoparatiroidism de tip 1a (5/37). Aberațiile genetice specifice sunt prezentate în tabelul 2. Fenotipurile clinice ale tuturor pacienților cu obezitate genetică sunt descrise în tabelele 3 și 4. Deși majoritatea pacienților cu o tulburare de obezitate genetică au o combinație de caracteristici clinice tipice tulburării lor de obezitate genetică, majoritatea pacienților nu a avut fenotipul clinic complet așa cum se menționează în ghidul ES (Tabelele 3 și Tabelul 4). În special, 6 din 18 pacienți cărora li s-a diagnosticat o tulburare genetică de obezitate care este de obicei asociată cu ID nu au avut ID sau întârziere în dezvoltare (Tabelul 3).

În 3/37 de cazuri, a fost identificată o mutație heterozigotă/CNV (la 2 pacienți în POMC și la 1 pacient în PCSK1), care constituie factori de risc genetici importanți pentru obezitatea cu debut precoce, așa cum s-a demonstrat în studiile de asociere, contrast cu formele lor autosomale recesive care determină un fenotip clinic mai sever (Anexa S1).

Leziunea cerebrală ca cauză a obezității

Am identificat leziunile cerebrale ca fiind cauza medicală principală a obezității la 8/282 (3%) pacienți. La cinci pacienți debutul creșterii rapide în greutate, obiectivat prin analiza diagramelor de creștere, a coincis cu chirurgia intracraniană și/sau radioterapia (două craniofaringioame și trei tumori maligne în regiunea hipotalamică). Un pacient a avut defecte congenitale ale liniei medii anatomice în regiunea hipotalamică și hiperfagie clară și creștere excesivă în greutate de la naștere. La ceilalți doi pacienți, debutul creșterii rapide în greutate a avut loc după meningită sau infarct ischemic, sugerând disfuncție hipotalamică.

Utilizarea medicamentelor cunoscute care induc greutatea ca cauză a obezității

La 9/282 de pacienți (3%) obezitatea indusă de medicamente a fost diagnosticată printr-o combinație de evaluare extinsă a diagramelor lor de creștere și istoricul medicației și excluderea cauzelor endocrine, genetice sau cerebrale ale obezității. Dintre acești nouă pacienți, șase au fost utilizatori cronici de corticosteroizi inhalatori (ICS). La 5/6 pacienți, perioadele de creștere bruscă în greutate, așa cum se observă în diagramele lor de creștere, au coincis cu utilizarea intermitentă a corticosteroizilor orali în absența altor cauze plauzibile ale creșterii bruște a acestora în greutate. În restul perioadelor de pacienți, intensificarea utilizării ICS cronice a coincis cu creșterea bruscă în greutate conform graficului de creștere, fără alte explicații plauzibile pentru creșterea bruscă în greutate. La ceilalți trei pacienți, începerea și repornirea medicamentelor antipsihotice la unul și a medicamentelor antiepileptice la doi pacienți, au coincis cu creșterea bruscă a greutății.