Afilieri

  • 1 Centrul de Medicină Genomică, Spitalul General din Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, MA, SUA.
  • 2 Departamentul de Neurologie, Spitalul General din Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, MA, SUA.
  • 3 Departamentul de Neurologie și Neurochirurgie, Institutul de Neurologie din Montreal, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada.
  • 4 Departamentul de Psihologie, Programul de Neuroștiințe Comportamentale, Western Washington University, Bellingham, WA, SUA.
  • 5 MBF Labs, Williston, VT, SUA.
  • 6 Departamentul de Psihiatrie, Centrul Djavad Mowafaghian pentru Sănătatea Creierului, Universitatea British Columbia, Vancouver, BC, Canada.
  • PMID: 29480209
  • PMCID: PMC5869998
  • DOI: 10.3233/JHD-170282
Articol PMC gratuit

Autori

Afilieri

  • 1 Centrul de Medicină Genomică, Spitalul General din Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, MA, SUA.
  • 2 Departamentul de Neurologie, Spitalul General din Massachusetts, Harvard Medical School, Boston, MA, SUA.
  • 3 Departamentul de Neurologie și Neurochirurgie, Institutul de Neurologie din Montreal, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada.
  • 4 Departamentul de Psihologie, Programul de Neuroștiințe Comportamentale, Western Washington University, Bellingham, WA, SUA.
  • 5 MBF Labs, Williston, VT, SUA.
  • 6 Departamentul de Psihiatrie, Centrul Djavad Mowafaghian pentru Sănătatea Creierului, Universitatea British Columbia, Vancouver, BC, Canada.

Abstract

Fundal: Terapia cu succes de modificare a bolii pentru boala Huntington (HD) va necesita intervenție terapeutică la începutul procesului patogen. Atingerea acestui obiectiv necesită identificarea fenotipurilor care sunt proximale expansiunii repetate HTT CAG.

afectați

Obiectiv: Pentru a utiliza șoareci Htt CAG knock-in, replici genetice precise ale mutației HTT la pacienți, ca modele pentru studierea evenimentelor de boală proximală.

Metode: Folosind cohorte de șoareci B6J.HttQ111/+ cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 luni, am analizat markeri patologici, incluzând imunohistochimia, volumele regionale ale creierului și grosimea corticală, instabilitatea CAG, microscopia electronică a sinapselor striatale și electrofiziologia acută a feliei pentru a înregistra transmisia glutamatergică la sinapsele striatale. De asemenea, am încorporat o paradigmă de perturbare a dietei pentru unele dintre aceste analize.

Rezultate: Șoarecii B6J.HttQ111/+ nu au prezentat neurodegenerare sau glioză semnificativă, dar au relevat scăderea DARPP-32 striatală, precum și modificări subtile, dar regionale, specifice ale volumelor creierului și ale grosimii corticale, care sunt paralele cu cele de la pacienții cu HD. Analizele ultrastructurale ale striatului au arătat o densitate de sinapsă redusă, grosimea densității postsinaptice crescută și lățimea creșterii sinaptice crescute. Electrofiziologia acută a tranșelor a arătat modificări ale curenților postsinaptici mediați de receptorul AMPA spontan, a evocat curenții postsinaptici excitatori mediați de receptorul NMDA și a curenților NMDA extrasinaptici crescuți. Dieta a influențat grosimea corticală, dar nu a avut impact asupra expansiunii somatice a CAG și nici nu a arătat nicio interacțiune semnificativă cu genotipul asupra măsurilor imunohistochimice, ale volumului creierului sau ale grosimii corticale.

Concluzii: Aceste date arată că o singură alelă HttQ111 este suficientă pentru a provoca modificări morfologice specifice regiunii cerebrale și disfuncții neuronale precoce, evidențiind un proces de boală insidioasă deja evident în primele câteva luni de viață.

Cuvinte cheie: Boala Huntington; dietă; microscopie electronică; electrofiziologie; imunohistochimie; șoareci; mutaţie; fenotipuri; sinapsele striatale.