Inflamaţie

Acest articol face parte din subiectul de cercetare

Ozonul ca factor determinant al inflamației pulmonare și al imunității înnăscute și ca model pentru bolile pulmonare Vezi toate cele 8 articole

Editat de
Heiko Mühl

Universitatea Goethe din Frankfurt, .ερμανία

Revizuite de
Bernahrd RYFFEL

Centre National de Recherche Scientifique (CNRS), Franța

Pietro Ghezzi

Brighton și Sussex Medical School, Regatul Unit

Jack R. Harkema

Michigan State University, Statele Unite

Afilierile editorului și ale recenzenților sunt cele mai recente oferite în profilurile lor de cercetare Loop și este posibil să nu reflecte situația lor în momentul examinării.

frontiere

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Revizuieste articolul

  • Departamentul pentru sănătatea mediului, Harvard T.H. Școala de sănătate publică Chan, Boston, MA, Statele Unite

Efectele respiratorii ale O3 sunt bine stabilite. Concentrațiile mari de O3 din mediul înconjurător sunt asociate cu simptome respiratorii, scăderi ale funcției pulmonare, exacerbări ale astmului și chiar mortalitate. Efectele metabolice ale O3 sunt mai puțin apreciate. Aici vom analiza datele care indică faptul că expunerea la O3 duce la intoleranță la glucoză și hiperlipidemie, caracteristici ale sindromului metabolic. De asemenea, analizăm rolul hormonilor de stres în aceste evenimente. Descriem modul în care efectele metabolice ale O3, inclusiv efectele în plămâni, sunt exacerbate în stabilirea tulburărilor metabolice ale obezității și discutăm date epidemiologice care indică o asociere între expunerea la O3 în mediu și diabet. Încheiem prin descrierea rolului microbiomului intestinal în reglarea metabolismului și prin discutarea datelor care indică o legătură între microbiomul intestinal și răspunsurile pulmonare la O3.

Introducere

Expunerea acută la O3 scade rata metabolică la rozătoare

Cu aproape patru decenii în urmă, Clemons și Garcia au raportat că expunerea acută la O3 reduce concentrațiile plasmatice de hormoni tiroidieni (11). În concordanță cu rolul hormonilor tiroidieni în stabilirea ratei metabolice, expunerea acută la O3 reduce, de asemenea, temperatura corpului, ritmul cardiac, nivelul de activitate, consumul de alimente și ventilația mică (12-16). Aceste modificări sunt proporționale cu concentrația de O3 administrată și scad în timp cu expunere repetată. Reducerea ventilației minime care însoțește reducerea ratei metabolice ar fi de așteptat să reducă doza inhalată de O3 și, în consecință, a fost privită ca protecție împotriva efectelor toxice ale O3. Într-adevăr, condițiile care cresc hormonii tiroidieni și, astfel, cresc rata metabolică, inclusiv reducerea temperaturii mediului ambiant și administrarea exogenă a hormonilor tiroidieni și condițiile care cresc rata metabolică, cum ar fi imaturitatea, cresc inflamația pulmonară și leziunile induse de expunerea acută la O3 (14, 15, 17).

Există diferențe de sex în răspunsul metabolic la expunerea acută la O3. Gordon și colab. (26) au raportat că șobolanii masculi au dezvoltat aceeași hiperglicemie la post și intoleranță la glucoză după O3 acut, așa cum s-a descris mai sus, în timp ce femelele care erau colege de așternut ale acestor bărbați nu. În plus, deși testele de toleranță la glucoză efectuate după expunerea la O3 au indicat o anumită intoleranță la glucoză la femei, efectul a fost mult mai mic decât s-a observat la bărbați. Interesant, markerii leziunii pulmonare și inflamației induse de O3 au fost, de asemenea, mai mici la femele decât șobolanii masculi, sugerând o legătură între răspunsurile metabolice și inflamatorii la O3.

Dovezi ale efectelor metabolice ale O3 la oameni

Baza mecanicistă pentru efectele metabolice ale O3

Hormonii stresului explică probabil efectele metabolice ale O3 (Figura 1). La rozătoare, nivelurile serice de corticosteron cresc imediat după expunerea acută la O3 (19, 31). O creștere similară a cortizolului se observă la subiecții umani după expunerea acută la O3 (27). Concentrațiile serice de epinefrină sunt, de asemenea, crescute după O3 (19, 21, 31) și rămân crescute chiar și la 18 ore după încetarea expunerii (21). Se consideră că aceste modificări ale hormonilor de stres apar din stimularea indusă de O3 a aferențelor senzoriale din plămâni și nas (32). S-a demonstrat că aceste aferențe se termină în regiunile creierului care răspund la stres (33). Foarte important, hiperglicemia și clearance-ul afectat al glucozei observate după expunerea acută la O3 sunt practic abolite la șobolani la care fie medularul suprarenal sau întreaga glandă suprarenală este îndepărtat chirurgical bilateral (31). Creșterile acute ale lipidelor serice induse de O3 sunt, de asemenea, ablate prin îndepărtarea fie a medularei suprarenale, fie a întregii glande suprarenale. Datele sunt în concordanță cu efectele cunoscute ale epinefrinei și cortizolului în promovarea gluconeogenezei, rezistenței la insulină și lipolizei în ficat și țesutul adipos în timpul postului.

figura 1. Ozonul inhalat stimulează aferențele senzoriale în nas și plămâni (linii roșii eclozate) ducând în cele din urmă la activarea hipotalamusului și activarea sistemului nervos simpatic, precum și la eliberarea hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH). CRH duce la eliberarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH) din hipofiza anterioară care acționează asupra cortexului suprarenal pentru a provoca eliberarea cortizolului. Activarea sistemului nervos simpatic (liniile albastre) duce la eliberarea de epinefrină din medulla suprarenală. Cortizolul, epinefrina și sistemul nervos simpatic conduc la eliberarea atenuată de insulină din pancreas, creșterea catabolismului proteinelor în mușchiul scheletic, scăderea sintezei lipidelor și creșterea gluconeogenezei în ficat și lipoliza în țesutul adipos. Efectul net al acestor evenimente este creșterea nivelurilor circulante de acizi grași, glicerol, glucoză și aminoacizi.

Alte evenimente pot contribui, de asemenea, la efectele metabolice ale O3. O3 determină un răspuns inflamator în plămâni caracterizat prin eliberarea de citokine și citokine în fază acută și crește neutrofilele BAL și macrofagele (5). Supraexprimarea specifică pulmonară a unui inhibitor constitutiv activ al kinazei κB (IKK2) nu numai că provoacă un răspuns inflamator similar în plămâni, dar induce și rezistența la insulină, probabil prin inducerea inflamației sistemice și a țesutului adipos (40), despre care se crede că mediază insulina rezistența asociată cu obezitatea (41). Cu toate acestea, la șoareci, inhalarea unui alt poluant atmosferic, PM2.5, provoacă, de asemenea, inflamații cu țesut adipos și ficat și duce la rezistență la insulină, dar rezistența la insulină nu este atenuată atunci când inflamația hepatică și a țesutului adipos este ameliorată de deficiența genetică în CCR2, receptor pentru citokinele chemotactice macrofage, CCL2 (42).

Efectele O3 la animalele cu sindrom metabolic

După cum sa discutat mai sus, creșterile hormonilor de stres induse de O3 par să medieze hiperglicemia și hiperlipidemia care apar cu expunerea acută la O3. Corticosteroizii promovează, de asemenea, β-oxidarea (61) și atenuează catabolismul BCAA (62), similar cu efectele O3 în db/db șoareci. În analiza noastră metabolomică, corticosteronul pulmonar a fost mai mare la O3- decât la șoarecii expuși la aer, probabil ca urmare a creșterii corticosteronului seric, dar efectul O3 asupra corticosteronului a fost semnificativ doar în db/db șoareci (54). Astfel, creșteri mai mari ale corticosteronului induse de O3 db/db decât șoarecii WT ar putea explica diferitele efecte ale O3 asupra β-oxidării pulmonare și a metabolismului BCAA observate în db/db vs. Șoareci WT.

O3 și Microbiome: următoarea frontieră

Datele din modelele animale indică faptul că microbiomul intestinal contribuie la o varietate de condiții metabolice, inclusiv rezistența la insulină și afectează, de asemenea, procesele metabolice din ficat (63-68). De exemplu, tratamentul cu antibiotice orale atenuează atât intoleranța la glucoză, cât și inflamația țesutului adipos observată la șoarecii obezi (65). Șoarecii fără germeni care consumă o dietă în stil occidental sunt protejați împotriva dezvoltării obezității și au modificări ale mușchilor scheletici și ficatului care promovează metabolismul acizilor grași (64). O modalitate prin care microbiota intestinală reglează metabolismul este prin producția de metaboliți care le pot afecta gazda. De exemplu, microbiota intestinală modifică acizii biliari care semnalează în intestine și ficat pentru a regla metabolismul lipidelor (68). Prin urmare, este posibil ca microbiomul intestinal să contribuie și la modificări ale metabolismului, precum și la modificări ale transcripției genice hepatice observate în urma expunerii acute la O3.

Datele noastre indică faptul că bacteriile contribuie și la răspunsurile pulmonare la expunerea acută la O3 (73). Hipersensibilitatea indusă de O3 și recrutarea neutrofilelor indusă de O3 sunt reduse la șoarecii masculi C57BL/6 tratați cu antibiotice, precum și la șoarecii liberi de germeni. Deoarece aceste modificări sunt observate atât cu antibiotice care pot traversa intestinele și pot intra în sânge, cât și cu antibiotice care nu, datele sugerează că originea bacteriilor implicate în aceste evenimente este intestinul și nu plămânii. Bacteriile intestinale generează acizi grași cu lanț scurt (SCFA) din fibrele dietetice și datele noastre sugerează un rol pentru SCFA în efectele microbiomului asupra răspunsurilor la O3. Am observat reduceri ale SCFA serice numai la șoarecii tratați cu acele antibiotice care au atenuat răspunsurile la O3. În plus, administrarea exogenă de SCFA prin apă potabilă și diete bogate în fibre fermentabile, care au crescut SCFA serice, au crescut și răspunsurile la O3 (73). Împreună, datele noastre susțin un rol pentru microbiomul intestinal în răspunsurile pulmonare la O3. Rămâne de stabilit dacă și microbiomul intestinal contribuie la modificările metabolice observate după expunerea la O3 și dacă O3 însuși are capacitatea de a modifica microbiomul intestinal.

rezumat

Există dovezi din ce în ce mai mari că microbiomul intestinal contribuie la reglarea energiei. Rămâne să se stabilească dacă microbiomul intestinal contribuie, de asemenea, la tulburările de reglare a energiei care apar după expunerea la O3, dar există dovezi ale unei legături între microbiomul intestinal și răspunsurile pulmonare la O3. O mai bună înțelegere a acestei legături ar putea duce la strategii de prevenire sau atenuare a efectelor nocive ale O3 nu numai asupra plămânilor, ci și asupra sănătății metabolice.

Contribuțiile autorului

Autorul confirmă că este singurul colaborator al acestei lucrări și a aprobat-o pentru publicare.

Finanțarea

Această activitate a fost susținută de granturile Institutelor Naționale de Sănătate ES013307 și ES000002.