Introducere

Dacă trăim bine, mâncăm bine, nu fumăm și, evitând astfel bolile obișnuite care pun capăt vieții prematur, vom îmbătrâni. Mai mulți dintre noi fac acest lucru în fiecare an. Astfel, din motive egoiste și științifice, schimbările fizice, biochimice și moleculare provocate de îmbătrânire merită atenție. O revoluție în înțelegerea noastră a modului în care speciile de acid ribonucleic (ARN) necodificabile reglează funcția cardiovasculară în sănătate și boală face intersecția dintre biologia acidului microribonucleic (miARN) și îmbătrânirea terenului fertil pentru investigare. În acest număr al Jurnal, Gupta și colab. (1) a descris un miARN care crește în timpul îmbătrânirii și suprimă un proces a cărui disfuncție este postulată pentru a contribui la fenotipurile de îmbătrânire, autofagia.

feed

Autofagia („autoalimentarea”) este un răspuns adaptativ la foamete și un răspuns compensatoriu care promovează reînnoirea celulelor și a țesuturilor în boală. Cu toate acestea, activitatea autofagică scade odată cu vârsta, iar întreruperea autofagiei imită îmbătrânirea, sugerând o relație fiziopatologică (2). Gupta și colab. (1) a dezvoltat și aplicat un sistem de screening care a identificat miR-22 ca un inhibitor puternic al autofagiei cardiace. Au descoperit în plus că miR-22 a crescut din abundență în inimile mai vechi de șoarece, niveluri circulante mai ridicate de miR-22 au fost asociate cu rezultate adverse în insuficiența cardiacă clinică și inhibarea miR-22 folosind un acid anti-microribonucleic specific (anti-miR) autofagie cardiacă îmbunătățită și remodelare cardiacă adversă diminuată la un model mai vechi de șoarece de infarct miocardic (IM).

MiARN-urile nereglementate sunt candidați ideali pentru intervenția terapeutică deoarece: 1) miARN-urile pot fi ușor direcționate folosind ARN-uri complementare proiectate, numite anti-miR; și 2) miARN-urile se leagă și suprimă traducerea mai multor ARNm codificatori într-o anumită cale biologică, rezistând astfel neutralizării prin mecanisme clasice de controreglare endogene (o limitare a terapiilor farmacologice cu țintă unică) (7,8). Exemple de procese biologice orchestrate parțial de miARN includ creșterea și dezvoltarea cardiacă (9), apoptoza cardiomiocitară (10), fibroza miocardică (11) și hipertrofia cardiacă (3), la care putem adăuga acum autofagia (1).

Deși o anumită interacțiune miARN - mARN suprimă de obicei nivelurile de proteine ​​cu doar aproximativ o jumătate, acest efect poate fi crescut prin acțiunile combinate ale mai multor miARN coregulate care vizează același mARN. Mai mult, miARN-urile vizează în mod clasic mai multe proteine ​​codificate de mARN în aceeași cale biologică, înmulțind efectul general datorat suprimării seriale (50% × 50% × 50% și așa mai departe). Din aceste motive, inhibarea miARN cu anti-miR este supusă unei evaluări preclinice într-o serie de afecțiuni cardiace relevante clinic: anti-miR-208a este investigat pentru a atenua remodelarea cardiacă în timpul insuficienței cardiace la șobolanii hipertensivi (12) și există eforturi continue pentru a restabili funcția cardiacă în insuficiența cardiacă murină indusă de o supraîncărcare de presiune susținută cu anti-miR-25 (13).

Gupta și colab. (1) a dezvoltat un sistem de screening de citometrie cu flux moderat de mare pentru a determina care dintre 380 miARN diferite au crescut sau au scăzut autofagia în celulele cardiace de șoarece HL-1 nemurite de cultură (14). Acest tip de abordare de screening funcțional a identificat anterior miARN-uri care favorizează regenerarea cardiacă (15) sau modulează contractilitatea cardiacă (13). Aici, miARN central care a inhibat autofagia, miR-22, este, de asemenea, unul dintre cele mai abundente miARN în inima adultului (16,17). Este remarcabil faptul că abundența miR-22 miocardică crește odată cu îmbătrânirea, deoarece o constatare cheie a acestui studiu a fost că eficacitatea anti-miR-22 pentru a spori autofagia și a îmbunătăți rezultatele cardiace după IM a fost mai mare la șoarecii mai tineri. Deoarece suprimarea autofagiei indusă de îmbătrânire, creșterea indusă de îmbătrânire a abundenței miR-22 și orchestrarea miR-22 a autofagiei converg la remodelarea miocardică dirijată de autofagie după infarct în inimile mai vechi, Gupta și colab. (1) a sugerat că inhibarea terapeutică a miR-22 s-ar putea dovedi deosebit de eficientă pentru gestionarea consecințelor IM la populația vârstnică.

1. Gupta SK, Foinquinos A., Thum S. și colab.: "Dezvoltarea preclinică a unei terapii bazate pe microARN pentru pacienții vârstnici cu infarct miocardic" . J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1557.

2. Rubinsztein D.C., Marino G. și Kroemer G.: "Autofagie și îmbătrânire" . Celulă 2011; 146: 682.

3. Hu Y., Matkovich S.J., Hecker P.A., Zhang Y. și Dorn G.W.: "Orchestrarea epitranscripțională a reprogramării genetice este o proprietate emergentă a microARN-urilor cardiace reglate de stres" . Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 19864.

4. Matkovich S.J., Edwards J.R., Grossenheider T.C., de Guzman Strong C. și Dorn G.W.: "Coordonarea epigenetică a transcripției inimii embrionare prin ARN-uri lungi, necodificate, reglementate dinamic" . Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111: 12264.

5. McCarroll S.A., Murphy C.T., Zou S. și colab.: „Compararea modelelor de expresie genomică între specii identifică profilul transcripțional partajat în timpul îmbătrânirii” . Nat Genet 2004; 36: 197.

6. Zahn J.M., Sonu R., Vogel H. și colab.: „Profilarea transcripțională a îmbătrânirii în mușchiul uman relevă o semnătură comună de îmbătrânire” . PLoS Genet 2006; 2: e115.

7. Dorn G.W.: „MicroARN în bolile cardiace” . Traducere Rez 2011; 157: 226.

8. Dorn G.W.: „Decodarea mesajului cardiac: cursul Memorial Thomas W. Smith 2011” . Circ Res 2012; 110: 755.

9. Liu N., Bezprozvannaya S., Williams A.H. și colab.: "microARN-133a reglează proliferarea cardiomiocitelor și suprimă expresia genei mușchiului neted în inimă" . Gene Dev 2008; 22: 3242.

10. Rane S., He M., Sayed D. și colab.: "Reglarea descendentă a miR-199a elimină factorul inductibil de hipoxie-1alfa și Sirtuina 1 și recapitulează hipoxia precondiționată în miocitele cardiace" . Circ Res 2009; 104: 879.

11. van Rooij E., Sutherland L.B., Thatcher J.E. și colab.: "Disregularea microARN-urilor după infarctul miocardic relevă un rol al miR-29 în fibroza cardiacă" . Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 13027.

12. Montgomery RL, Hullinger TG, Semus HM. și colab.: "Inhibarea terapeutică a miR-208a îmbunătățește funcția cardiacă și supraviețuirea în timpul insuficienței cardiace" . Circulaţie 2011; 124: 1537.

13. Wahlquist C., Jeong D., Rojas-Munoz A. și colab.: "Inhibarea miR-25 îmbunătățește contractilitatea cardiacă în inima deficitară" . Natură 2014; 508: 531.

14. Claycomb W.C., Lanson N.A., Stallworth B.S. și colab.: "Celule HL-1: o linie de celule musculare cardiace care contractă și păstrează caracteristicile fenotipice ale cardiomiocitului adult" . Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 2979.

15. Eulalio A., Mano M., Dal Ferro M. și colab.: "Screeningul funcțional identifică miARN-urile care induc regenerarea cardiacă" . Natură 2012; 492: 376.

16. Matkovich S.J., Hu Y. și Dorn G.W.: "Reglarea microARN-urilor cardiace de către microARN-urile cardiace" . Circ Res 2013; 113: 62.

17. Matkovich S.J., Dorn G.W., Grossenheider T.C. și Hecker P.A.: „Starea bolii cardiace dictează profiluri funcționale de țintire a ARNm ale microARN-urilor individuale” . Circ Cardiovasc Genet 2015; 8: 774.

18. Matkovich S.J., Hu Y., Eschenbacher W.H., Dorn L.E. și Dorn G.W.: "Implicarea directă și indirectă a microARN-499 în cardiomiopatia clinică și experimentală" . Circ Res 2012; 111: 521.

19. Dorn G.W., Vega R.B. și Kelly D.P.: "Biogeneza mitocondrială și dinamica inimii în curs de dezvoltare și bolnave" . Gene Dev 2015; 29: 1981.

20. Gurha P., Abreu-Goodger C., Wang T. și colab.: „Ștergerea țintită a microARN-22 promovează dilatarea cardiacă indusă de stres și disfuncția contractilă” . Circulaţie 2012; 125: 2751.

21. Gurha P., Wang T., Larimore A.H. și colab.: „microARN-22 promovează insuficiența cardiacă prin suprimarea coordonată a transcripției receptorului hormonului nuclear PPAR/ERR” . Plus unu 2013; 8: e75882.

Note de subsol

Ambii autori au raportat că nu au relații relevante pentru conținutul acestei lucrări de dezvăluit.